肝病系列行业报告（二）——NASH巨大市场需求待挖掘，多款新药商业化在即-摩熵咨询

AI精读报告

中心思想

NASH市场潜力巨大，创新药研发活跃

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）作为一种慢性进展性肝病，其全球及中国患病率在过去三十年中显著增长，导致巨大的未满足临床需求和潜在市场空间。尽管现有诊疗手段有限且缺乏安全有效的对症治疗药物，但以GLP-1R、THR-β、FGF21和PPAR等为主要靶点的多款创新药物正处于临床后期阶段，并已展现出显著疗效，预示着NASH治疗领域即将迎来商业化突破。

多靶点策略驱动新药研发，头部企业积极布局

NASH发病机制复杂，涉及异常脂质积聚、胰岛素抵抗、纤维化和炎症等多个环节。因此，在研新药的靶点策略呈现多样化，主要集中在调控肝脏脂质代谢、抗炎和抗纤维化。全球范围内，包括诺和诺德、礼来、中国生物制药、歌礼制药和东阳光药业等在内的国内外领先药企正积极布局，通过自主研发和BD引进等方式，加速推进NASH创新药物的临床开发和商业化进程，以期抓住这一巨大的市场机遇。

主要内容

患病率持续增长与市场需求分析

全球及中国NASH患病率显著上升，疾病负担沉重

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是由于营养过剩和胰岛素抵抗引起的慢性进展性肝病，其疾病谱涵盖非酒精性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关纤维化和肝硬化。NAFLD与肥胖、高血压、糖尿病等代谢综合征密切相关，并已成为我国第一大慢性肝病。根据Younossi等人的荟萃分析，全球NAFLD患病率在过去三十年中增加了50%以上，从1990-2006年的25.26%上升至2016-2019年的38.2%。在中国，NAFLD患病率从21世纪初的23.8%上升至2018年的32.9%。NASH患者的肝纤维化进展速度更快，平均每个阶段为7年，远快于NAFLD的14年。大约20%的NAFLD会发展为NASH，而约20%的NASH患者可能在3-4年内进一步发展为肝硬化。晚期肝纤维化或肝硬化逆转的可能性较低，NASH相关肝硬化患者每年有1.5%-2%的风险发展为肝癌，对患者身心造成巨大影响。

潜在市场空间巨大，现有诊疗手段亟待突破

据弗若斯特沙利文分析，2020年全球NAFLD患病人数达17.6亿人，预计至2030年将增加至24.3亿人；中国NAFLD患者约1.93亿人，预计至2030年将增加至2.78亿人。其中，2020年我国NASH患者近4000万人。尽管患者群体庞大，但目前全球仅有三款药物获批上市，即赛格列扎（印度，2020年）、瑞司美替罗（美国，2024年）以及熊去氧胆酸+水飞蓟素（埃及），大量NASH患者面临无药可医的困境。NASH药物研发至今近40年，但多家国际药企巨头在此折戟，主要原因在于NASH发病机理复杂，缺乏有效且安全的靶点，以及FDA对临床终点的认定严格，需要肝穿刺的病理学评价。然而，巨大的未满足临床需求也预示着广阔的市场前景。全球NAFLD/NASH相关药物的市场规模已从2016年的17亿美元增至2020年的19亿美元，复合年增长率为2.82%，预计2030年将达到322亿美元。中国市场受老龄化、糖尿病、肥胖等多种因素驱动，预计到2030年将突破300亿人民币。

在研新药进展与靶点分析

多靶点创新药研发活跃，GLP-1R、THR-β、FGF21等靶点领先

截至2024年12月9日，全球有超过400款创新药正在开展NASH适应症的临床试验，其中16款产品位于临床3期，66款产品正在开展临床2期试验，显示出NASH新药研发的活跃态势。由于NASH发病机制复杂，涉及异常脂质积聚、胰岛素抵抗、纤维化和炎症等多个环节，在研新药的靶点主要集中在调控肝脏脂质代谢、肝脏纤维化以及肝脏炎症反应与细胞凋亡。目前，GLP-1R、FXR和THR-β是NASH新药研发的前三大靶点。

GLP-1R激动剂：多款产品展现显著疗效，获FDA快速通道认定

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂通过葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、降低食欲和减缓胃排空，实现血糖控制、体重和血压的显著改善。在NASH治疗中，GLP-1RA被观察到能降低ALT水平并减少肝脏脂肪。目前，多款单/多靶点GLP-1R激动剂正在研发中，如司美格鲁肽、Survodutide和替尔泊肽等已进入临床2/3期，并展现出显著疗效和良好的安全性。横向比较临床数据（非头对头），Survodutide在缓解肝炎、纤维化以及肝脏脂肪含量减少等多项疗效指标方面较安慰剂展现出显著差异。Pemvidutide和Efinopegdutide在减少肝脏脂肪含量方面也表现突出。鉴于其显著疗效，FDA已授予Survodutide、Efinopegdutide、Pemvidutide和DD01快速通道资格（FTD），并给予Survodutide突破性疗法认定（BTD）。Survodutide已于2024年启动两项3期临床试验。

FXR激动剂：奥贝胆酸副作用明显，非甾体类单药疗效有限，探索联合疗法

法尼醇X受体（FXR）在肠道和肝脏中普遍存在，激活FXR可降低肝脏脂肪酸水平，对抗炎症并抑制纤维化。全球有19款FXR激动剂的NASH适应症进入临床阶段，其中11款曾开展2期临床。奥贝胆酸（OCA）是首个进入3期临床的FXR激动剂，曾获FDA突破性疗法认定，但因疗效不够确切且长期安全性有待观察，两次上市申请均被拒绝。OCA的3期临床REGENERATE数据显示，其虽能显著改善纤维化，但存在瘙痒（54.8%）、血脂升高（47.2%）、胆结石（7.6%）等明显副作用，并有导致药物性肝损伤的风险。为避免这些副作用，非甾体合成FXR激动剂如Cilofexor、Tropifexor等被开发，但其单药在肝脏组织学改善方面不显著，且仍存在瘙痒副作用。因此，Gilead与Novo Nordisk等公司正探索Cilofexor+Firsocostat+司美格鲁肽等三药联合疗法，以期通过多靶点协同作用进一步改善NASH治疗效果。

THR-β激动剂：Resmetirom率先商业化，多款在研产品降脂肪效果显著

甲状腺激素受体β（THR-β）主要分布在肝脏，调节肝脏代谢通路，在调节甘油三酯和胆固醇、改善胰岛素敏感性、促进肝脏再生和减少细胞凋亡、改善肝脏炎症和纤维化方面具有重要作用。选择性激活THR-β被认为是治疗NASH的有效策略。2024年3月，THR-β选择性激动剂瑞司美替罗（Resmetirom）获得FDA批准上市，成为美国首款治疗NASH的创新药，率先实现商业化突破。其注册临床MAESTRO-NASH数据显示，80mg和100mg两个剂量组均达到主要临床终点，NASH缓解比例分别为25.9%和29.9%，纤维化缓解比例分别为24.4%和25.9%，且安全性良好。Resmetirom在2024年第三季度实现净销售额6220万美元，覆盖6800名患者，商业化进展顺利。此外，歌礼制药的ASC41、Terns的TERN-501、海思科的HSK31679等5款THR-β激动剂也已进入2期临床，并读出显著的肝脏脂肪减少数据，其中ASC41、TERN-501、ALG-055009、VK2809在降脂肪效果上甚至优于Resmetirom（非头对头），且耐受性良好，多款产品有望推进3期临床。

FGF21类似物：两款新药获FDA突破性疗法，肝组织学改善明显

成纤维细胞生长因子21（FGF21）主要由肝脏分泌，通过与受体结合发挥减重、降血糖、改善脂代谢以及减少组织炎性反应等作用。外源性FGF21能够通过诱导能量消耗、促进脂肪分解、减少脂质合成等机制，改善糖脂代谢。目前，全球有10款FGF21类似物/激动剂正在研发NASH适应症，其中Pegozafermin和Efruxifermin已进入3期临床，并均获得FDA突破性疗法认定。Pegozafermin、Efruxifermin以及Efimosfermin alfa三款药物的临床数据显示，治疗24周后均能使肝组织学得到显著改善，且耐受性良好。例如，Efruxifermin每周一次50mg治疗24周后，76%的患者实现NASH消退且纤维化不恶化，远高于安慰剂组的15%。东阳光药业自主研发的GLP-1/FGF21双靶点激动剂HEC88473在1b/2a期临床中也展现出显著降低肝脏脂肪的疗效，最优剂量组治疗5周后患者肝脏脂肪相对变化达到-47%，该研究入选2023AASLD重磅摘要，并于2024年11月授权Apollo Therapeutics实现出海，协议金额包括1200万美元首付款以及最高9.26亿美元的里程碑付款。