CNS创新药系列报告（四）：新机制抗抑郁药快速改善症状，有望重塑市场格局-摩熵咨询(原药融咨询)

报告内容

AI精读报告

报告摘要

　　本篇抗抑郁药物行业报告主要分析现有药物未满足的临床需求，梳理当前药物研发热点，以及分析抗抑郁药物治疗市场增长潜力等。

　　现有抗抑郁药物未满足的临床需求

　　抑郁症的病因和病理机制尚未完全阐明，现有抗抑郁药物均为症状改善药物。STAR*D研究发现，对最初单用抗抑郁药治疗无效的抑郁症患者采用序贯治疗方案，理论累积缓解率仅67%。有研究者综合考虑STAR*D的研究偏倚后，进一步评估发现现有抗抑郁疗法的实际累积缓解率远低于67%。

　　SSRIs和SNRIs类抗抑郁药物具有相对较好的有效性，为指南推荐的一线药物，但一般在服用后的2-4周才会逐渐起效，且通常需持续服用半年以上。一般抗抑郁药物肠胃不良反应较常见，包括口干、恶心、腹泻或者便秘等，也可能会发生头痛、头晕、镇静、失眠、疲惫等不良反应，导致患者治疗依从性不高。

　　氨基酸类神经递质药物成为抗抑郁药物研发热点

　　从全球抗抑郁药物研发靶点来看，以5-HT为靶点的药物最多，共有69个；其次是以谷氨酸受体（NMDAR、AMPAR、GluR）为靶点的药物，共有24个，以及作用于γ-氨基丁酸受体（GABAR）的药物，共有21个。

　　谷氨酸类神经递质靶点药物具有起效快速且作用持久等优点，成为近二十年来的研发热点。氨基酸类神经递质药物主要包括非选择性NMDA受体拮抗剂、选择性NR2B位点NMDA受体拮抗剂、NMDA受体的变构调节剂、代谢型谷氨酸受体和AMPA受体的变构调节剂，以及靶向GABA受体的药物等。

　　2019年3月5日，美国FDA批准30多年来首个作用于谷氨酸受体靶点的新机制抗抑郁药Esketamine鼻喷雾剂，联合口服抗抑郁药，用于难治性抑郁症和伴有自杀意念或行为的抑郁症成人患者的治疗。强生CEO在2024年JPM会议表示，Esketamine2027年销售峰值有望超过分析师预期，最高可能达到50亿美元峰值。

　　抗抑郁药物市场规模将持续扩大

　　根据Research and Markets的抑郁症市场研究报告，2022年全球抗抑郁药物市场规模约145亿美元，预计到2030年将达176亿美元。根据Modor Intelligence的抑郁症市场研究报告，预计2024-2029年全球抗抑郁药物市场年复合增长率将达到3.5%，其中亚太地区的抗抑郁药物市场增长最快。

　　根据药融云数据，截至2023年底，全国抗抑郁药物的销售额达65.36亿元，同比增长率为5.56%。根据Research and Markets的抑郁症市场研究报告，预计到2030年中国抗抑郁药物市场规模将达到238亿元的市场规模，2022-2030年复合增长率为4.2%，增速高于全球整体水平。

　　相关标的：绿叶制药、吉贝尔、华海药业、恩华药业、康弘药业。

　　风险提示：行业监管政策变化的风险；新品研发、注册及认证不及预期的风险；技术颠覆性风险。

中心思想

现有疗法局限性凸显，新药需求迫切

本报告核心观点指出，当前抑郁症治疗面临显著的未满足临床需求。现有的一线抗抑郁药物，如选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）和5-HT和NE再摄取抑制剂（SNRIs），普遍存在起效缓慢（通常需2-4周）、累积缓解率不高（STAR*D研究理论累积缓解率仅67%，实际可能更低），以及常见不良反应（如胃肠道不适、头痛、性功能障碍等）导致患者依从性差等问题。此外，即使患者症状有所缓解，仍有高达90%的患者存在残留症状，且复发率较高。这些局限性共同驱动了市场对更快速、更有效、耐受性更好的新型抗抑郁药物的强烈需求。

氨基酸类神经递质药物引领创新浪潮

报告强调，全球抗抑郁药物研发正聚焦于创新机制，特别是氨基酸类神经递质靶点，如谷氨酸受体（NMDAR、AMPAR、GluR）和γ-氨基丁酸受体（GABAR）。以强生的艾司氯胺酮（Esketamine）、Axsome Therapeutics的Auvelity和Intra-Cellular Therapies的卢美哌隆（Lumateperone）等为代表的新机制药物，已在临床试验中展现出快速起效和持久疗效的潜力。例如，艾司氯胺酮2023年全球销售额达6.89亿美元，同比增长84.1%，强生CEO预计其2027年销售峰值有望达到50亿美元。这些创新药物的出现，不仅为难治性抑郁症和产后抑郁症等特殊人群提供了新的治疗选择，更预示着抗抑郁药物市场格局将迎来重大变革，有望重塑现有治疗范式。

主要内容

传统抗抑郁药物作用机制与疗效瓶颈

现有抗抑郁药物作用机制和分类

抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）是一种表现为心境低落，严重者可能出现自伤或自杀行为的疾病，且复发风险高，部分患者可能发展为难治性抑郁症（TRD）。抑郁症的病因和病理机制尚未完全阐明，主要假说包括下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能紊乱、单胺神经递质失调（5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE））、神经炎症、遗传和表观遗传异常、脑结构和功能重塑以及社会心理假说。药物治疗是抑郁症的首选方法，其主要机理是通过影响神经递质的合成、释放、再摄取或降解过程，以调节神经递质水平。目前一线抗抑郁药物主要作用于单胺神经递质，提高5-HT、DA和NE等神经递质在脑内的浓度。

根据2023年加拿大情绪和焦虑治疗网络（CANMAT）发布的抑郁症临床指南，抗抑郁药物主要分为以下几类：

选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）：通过抑制突触前5-HT再摄取，增加5-HT作用于突触后受体，如艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等。
5-HT和NE再摄取抑制剂（SNRIs）：同时抑制5-HT和NE的再摄取，高剂量时也可抑制DA再摄取，如文拉法辛、度洛西汀等。
去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁剂（NaSSA）：拮抗突触前α2受体，促进5-HT及NE神经传递，如米氮平。
三环类抗抑郁药（TCAs）：抑制神经末梢突触前膜对单胺类神经递质的再摄取。
四环类抗抑郁药：作用机理与TCAs相似。
单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）：不可逆地结合并灭活单胺氧化酶，减少神经递质降解。

起效缓慢、耐受性差及高残留症状挑战

现有抗抑郁疗法的理论累积缓解率仅67%：美国NIMH资助的STARD研究是迄今为止规模最大、时间最长的抑郁症临床治疗研究，历时7年，纳入4041例18-75岁成人抑郁症患者。研究发现，对最初单用抗抑郁药治疗无效的患者采用序贯治疗方案，四个治疗步骤的理论累积缓解率依次为37%、56%、62%、67%。然而，有研究者综合考虑STARD研究偏倚后，进一步评估发现现有抗抑郁疗法的实际累积缓解率远低于67%，表明现有治疗方案的有效性仍有提升空间。

一线抗抑郁药物起效缓慢且耐受性较差：多项研究证实，SSRIs和SNRIs类抗抑郁药物虽有效性相对较好，被指南推荐为一线治疗药物，但其起效通常需要2-4周，且需持续服用半年以上。起效延迟的具体机制尚不完全明确，可能与单纯阻断5-HT及NE再摄取只能发挥间接效应，需要重复给药引起5-HT1A自受体脱敏，进而神经突触发生神经生物学适应性变化后才能发挥稳定的抗抑郁效果有关。

此外，一线抗抑郁药物的耐受性较差，常见肠胃不良反应（如口干、恶心、腹泻或便秘）、头痛、头晕、镇静、失眠、疲惫等，长期较高剂量服用还可能发生性功能异常，这些不良反应导致患者治疗依从性不高。在缓解的抑郁症患者中，大约90%的患者可能还存在残留症状（平均存在2个以上，最常见的为睡眠障碍、精力缺乏、认知减退），且有残留症状的患者复发率较高（发作期发生率为85%-94%，缓解期发生率为44%）。

全球研发靶点转向，谷氨酸与GABA类药物崭露头角

全球抗抑郁药物主要研发靶点

根据药融云数据，目前全球已批准上市25个抗抑郁药物，其中以单胺神经递质转运体为靶点的药物最多（10个），其次是以5-HT为靶点的药物（8个）。从研发阶段来看，全球共有69个5-HT靶点药物处于研发阶段（3个申请上市，15个III期，38个II期），是数量最多的靶点。其次是以谷氨酸受体（NMDAR、AMPAR、GluR）为靶点的药物，共有24个（1个III期，13个II期），以及作用于γ-氨基丁酸受体（GABAR）的药物，共有21个（1个III期，14个II期）。谷氨酸类神经递质靶点药物因其起效快速且作用持久等优点，已成为近二十年来的研发热点。