报告摘要 　　在传统小分子药物“占据驱动”作用模式存在较大局限性的背景下，蛋白降解剂应运而生。在本报告中，我们梳理研究了：1）蛋白降解剂的作用机制及其相对小分子药物的优势；2）两类降解剂（PROTAC和分子胶）的区别、海外PROTAC和抗体偶联降解剂（DAC）在研管线的进展；3）三家PROTAC领域的领先公司（Arvinas、Kymera和Nurix）的管线布局策略、最新的临床数据和催化剂；4）国内企业在降解剂领域的布局。 　　小分子抑制剂面临耐药突变和难成药靶点两大挑战。一方面，对小分子抑制剂响应的患者最终还是会发生耐药，主要是由耐药突变导致。另一方面，“占据驱动”模式要求其靶蛋白上具有可被小分子“占据”的明确的口袋/沟槽，而部分蛋白口袋/沟槽非常浅，甚至缺乏催化区域，导致小分子抑制剂的效果不甚理想，这些靶蛋白通常也被称为难以成药的靶点。 　　相较于小分子抑制剂，靶向蛋白降解药物的优势包括：1）降解剂的药物用量更低；2）降解剂可去除靶蛋白的全部功能，尤其是脚手架功能；3）降解剂有更好的选择性；4）降解剂无需和靶蛋白有高亲和力。 　　Arvinas聚焦肿瘤，同时也探索PROTAC在CNS疾病的应用。Arvinas的肿瘤管线靶点较为均衡，既有已被充分验证的AR、ER，也有探索中的BCL6、KRASG12D等。核心管线ER降解剂ARV-417已启动2项3期临床，其中2线ER+乳腺癌3期临床预计24H2读出顶线数据。Arvinas也利用PROTAC技术穿过血脑屏障的能力，开发CNS疾病管线。针对帕金森症的LRRK2降解剂已于2024年2月完成1期临床的首例患者入组。 　　Kymera核心管线聚焦自免，通过降解关键蛋白来阻断炎症的关键通路。Kymera尝试让口服小分子有Biologic-like活性，最终替代需要注射给药的生物制剂。自免管线包括：1）KT-474（IRAK4PROTAC）：和赛诺菲共同开发，1期临床的特应性皮炎和化脓性汗腺炎组疗效和安全性良好，均已启动2期临床，预计25H1读出顶线数据；2）自免早期管线如KT-621（STAT6PROTAC）、KT-294（TYK2PROTAC）预计将于24H2、25H1启动1期临床。此外，Kymera有2款处于临床1期的肿瘤管线：KT-333（STAT3PROTAC）、KT-253（MDM2PROTAC），这2款管线针对淋巴瘤和白血病、实体瘤的1期数据预计2024读出。 　　Nurix核心管线是BTK降解剂，早期管线包括了自免和DAC。Nurix聚焦肿瘤，尤其是BTK靶点，其核心管线NX-2127和NX-5948均为BTKPROTAC，区别在于前者保留而后者删除了IKZF降解能力，适应症均为B细胞淋巴瘤。目前两款管线均处于剂量爬坡阶段。除肿瘤管线外，公司的早期管线还包括IRAK4降解剂GS-6791以及未公布靶点的抗体偶联降解剂（DACs）。 　　受益于2023年末PROTAC管线数据更新，近期美股蛋白降解标的显著跑赢XBI。部分核心蛋白降解剂管线（ARV-471、NX-5948等）在2023年末的ASH、SABCS发布的数据超市场预期，近期PROTAC标的超额收益显著。2023年10月30日至2024年2月15日，XBI指数上涨43%，美股蛋白降解相关标的显著跑赢XBI指数：4家PROTAC公司（ARVN、KYMR、CCCC、NRIX）平均涨幅为247%，分子胶公司GLUE上涨78%。 　　16款国产PROTAC管线处于临床阶段，2023年临床启动加速。据各企业公告和新闻稿统计，截至2024年2月29日，有16款国产PROTAC处于临床阶段，尚无管线进入关键或3期临床。从启动时间看，2021年有3项临床启动（海创药业、百济神州、海思科），2022年有3项临床启动（开拓药业、百济神州、冰洲石生物），2023年则有高达11项临床启动，表明伴随PROTAC技术不断获得验证，国内药企在蛋白降解领域的投入正在增加。 　　我们认为关注蛋白降解领域的进展将有助于把握小分子创新药企业的竞争优势。鉴于2023年以来海外多款PROTAC管线更新了有竞争力的早期临床疗效和安全性数据，以及2024-2025年蛋白降解领域将有丰富的催化剂，包括ARV-471的2线ER+乳腺癌3期预计将于24H2读出顶线数据，有望成为首款获批上市的PROTAC，从竞争激烈的ER+乳腺癌适应症中切出一部分细分市场，从而完成PROTAC概念的完全验证。 　　风险提示 　　研发不及预期风险；医药行业政策超预期风险