乐普生物-B（02157）：深度研究报告：ADC管线丰富，IO+ADC领先布局-摩熵咨询

AI精读报告

中心思想

创新管线驱动肿瘤治疗新格局

乐普生物作为一家专注于肿瘤靶向治疗及免疫治疗的创新型生物制药企业，凭借其先进的ADC技术平台和丰富的在研管线，正积极塑造肿瘤治疗的新格局。公司致力于开发创新型ADC药物，并结合已上市的PD-1单抗普特利单抗，前瞻性地布局IO+ADC联合疗法，以期通过管线协同作用，为患者提供更高效、更精准的治疗方案。其核心产品MRG003、MRG004A、CMG901等均已进入关键临床阶段，并展现出积极的临床疗效和市场潜力。

IO+ADC协同效应释放市场潜力

报告强调，IO+ADC联合疗法正成为肿瘤免疫治疗领域的新趋势，有望将现有IO+化疗方案升级，实现相关适应症市场100-200%的扩容。乐普生物凭借其已上市的PD-1单抗和多元化的ADC管线，在这一浪潮中占据领先地位。公司已启动多项IO+ADC联用临床研究，初步数据显示出优异的疗效，预示着其管线价值将得到充分兑现。此外，通过引进溶瘤病毒产品CG0070，公司进一步拓展了产品组合，有望解决特定未满足的临床需求。

主要内容

一、乐普生物：IO+ADC领先biotech

乐普生物是一家专注于肿瘤治疗领域，特别是靶向治疗及免疫治疗的创新型生物制药企业。
公司核心战略是通过先进的ADC技术开发平台，开发创新型ADC药物，并与已上市的PD-1单抗普特利单抗（HX008）开发IO+ADC联用疗法，以充分发挥管线协同作用。
此外，公司还通过合作引进了溶瘤病毒产品CG0070，建立了丰富且差异化的产品管线。
乐普生物的首款商业化产品普特利单抗已于2022年获批治疗MSI-H/dMMR实体瘤和黑色素瘤。
在ADC领域，公司已布局六款产品，其中MRG003已完成关键临床入组，有望于2024年申请上市。
自CG Oncology引进的溶瘤病毒产品CG0070已在美国开展临床III期研究，公司正在国内开展桥接临床。
公司积极探索多种IO+ADC、IO+溶瘤病毒的联合疗法潜力。

二、ADC管线丰富，靶点选择具备差异化

（一）MRG003：国内首款进入注册临床的EGFR ADC

MRG003是由EGFR靶向单抗与强效微管破坏有效载荷MMAE分子通过vc连接子偶联而成的ADC，DAR为3.8。其作用机制是通过结合肿瘤细胞表面EGFR，内吞后释放MMAE抑制微管聚合，从而杀伤肿瘤细胞。
MRG003针对鼻咽癌（NPC）的注册性IIb期临床已完成入组，预计将于2024年申报上市，该适应症已获得美国孤儿药资格认定和快速通道资格，以及中国突破性疗法认定。
MRG003针对头颈鳞癌（HNSCC）的III期临床正在进行中，并于2023年10月在美国获批IND。
EGFR在肺癌、头颈癌、结直肠癌等多种恶性实体瘤中高表达，是重要的癌症治疗靶点，但需关注疗效与安全性的平衡。
全球首款获批上市的EGFR ADC为Rakuten Medical的cetuximab saratolacan，目前仅在日本上市，使用不便。MRG003是全球进度第二的EGFR ADC。

1、二线及以上治疗鼻咽癌ORR超过55%，已完成关键临床入组

鼻咽癌在全球地理分布不均，中国新发病例占全球近半数，复发转移性（R/M）NPC患者预后极差，中位生存期约20个月，二线或三线治疗选择和效果有限。
MRG003 NPC IIa期研究（MRG003-005）共入组61例既往经至少一线含铂方案和PD-1/L1抑制剂治疗失败或不耐受的患者，中位治疗线数为2线。
在2.3mg/kg剂量组中，可评估患者的客观缓解率（ORR）达55.2%，疾病控制率（DCR）达86.2%，中位缓解持续时间（mDoR）为6.8个月，中位无进展生存期（mPFS）未成熟。
安全性方面，大多数治疗相关不良事件（TRAEs）为1级或2级，包括皮疹（49.2%）、瘙痒（41.0%）、贫血（34.4%）和脱发（31.1%）。治疗相关的严重不良事件（SAE）发生率为11.5%，未观察到治疗相关死亡事件。基于疗效和耐受性，2.3mg/kg被推荐为II期推荐剂量（RP2D）。
MRG003针对鼻咽癌的注册性IIb期临床已完成入组，预计将于2024年申报上市。

2、二/三线治疗头颈鳞癌ORR达43%，正在开展临床III期研究

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是常见肿瘤，复发或转移性HNSCC患者预后差，5年生存率不足5%，治疗药物选择较少。
MRG003-004研究纳入了组织学或细胞学确诊的R/M HNSCC患者，且至少经历了一线标准治疗后疾病进展，绝大多数为PD-1/L1抗体耐药患者。
在2.3mg/kg剂量组（n=32）中，二/三线患者的ORR和DCR分别为43%和86%，mPFS和mOS分别为4.2个月和11.3个月。
常见的TRAEs包括瘙痒（25.4%）、便秘（23.9%）和贫血（20.9%）。常见的三级或以上TRAEs包括白细胞计数下降（6.0%）和贫血（4.5%）。
乐普生物正在开展MRG003治疗头颈鳞癌的临床III期研究MRG003-010，头对头比较MRG003和西妥昔单抗/甲氨蝶呤治疗R/M HNSCC的疗效，主要终点为总生存期。

（二）MRG004A：国内首款TF ADC，差异化布局胰腺癌适应症

MRG004A是针对差异化靶点组织因子（TF）的ADC药物，采用Glyco ConnectTM定点偶联及Hydra SpaceTM极性间隔技术连接TF靶向单抗与高效抗微管剂MMAE。
MRG004A已分别在中、美取得IND批准，并获FDA授予孤儿药资格认定和快速通道资格，用于治疗胰腺癌。目前正在美国及中国进行I期临床研究，并已在胰腺癌、三阴乳腺癌及结直肠癌等适应症中观察到抗肿瘤活性信号。
TF在多种肿瘤中高表达，如脑胶质瘤、胰腺癌、宫颈癌等，参与肿瘤细胞的增殖、存活、迁移及肿瘤血管生成，是潜在治疗靶点。
全球共有四款TF ADC进入临床研究，其中Seagen研发的tisotumab vedotin（TIVDAK）已获批上市治疗宫颈癌，再鼎医药获得中国区独家授权。TIVDAK在关键确证性临床III期研究innovaTV 301中显示，相比化疗，死亡风险降低30%（HR: 0.70），mOS分别为11.5个月和9.5个月，ORR分别为17.8%和5.2%，安全性可控。
MRG004A与TIVDAK相比，采取差异化设计，选择高TF亲和力人源化抗TF单抗实现快速内化，对凝血影响最小。GlycoConnect™定点偶联技术提升了ADC分子的稳定性、药效和安全性。
MRG004A差异化选择胰腺癌作为首发适应症，并计划于ASCO 2024年会上公布初步临床数据。

（三）CMG901：授权阿斯利康，已启动全球III期

胃癌是全球高发恶性肿瘤，中国发病率和死亡率均占全球近半。进展期胃癌患者预后差，靶向治疗药物匮乏，存在巨大的未满足临床需求。
Claudin 18.2在胃（70-80%）、胰腺（60%）等肿瘤中高表达，且在健康组织中仅表达于胃黏膜上皮细胞，具有高度特异性，是潜在成药靶点。
CMG901是首个在中国及美国均取得临床试验申请批准的靶向Claudin 18.2的全新重组人源化单抗偶联药物，由抗Claudin 18.2单抗、可裂解连接子和细胞毒性小分子MMAE组成。
CMG901已获得FDA临床试验许可、孤儿药资格及快速通道资格认定，并获CDE授予突破性治疗药物认定。
2023年2月，KYM Biosciences Inc.（康诺亚持有70%、乐普生物持有30%权益）与阿斯利康就CMG901订立全球独家许可协议，获得6300万美元预付款和超过11亿美元的潜在里程碑付款。
CMG901用于治疗晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的I期临床研究最新数据显示，在既往多线治疗失败的Claudin 18.2阳性患者中（74%接受过抗PD-1/PD-L1治疗），2.2mg/kg剂量组确认的ORR为42%，mPFS为4.8个月，mOS尚未达到。安全性方面，与药物有关的≥3级不良事件发生率为54%，8%的受试者因药物相关不良事件停止用药。
基于积极数据，阿斯利康已启动CMG901治疗晚期胃及胃食管结合部腺癌的全球III期研究，计划招募200例国内受试者和625例国际受试者，主要终点为无进展生存期和总生存期。

（四）MRG001：早期临床数据积极

MRG001是乐普生物自主研发的靶向CD20的ADC，由重组嵌合抗CD20单抗MAB801和细胞毒小分子MMAE通过vc-Linker连接而成。其抗体与CD20的结合活性与利妥昔单抗相当，并具有相似的ADCC和CDC活性。
CD20主要表达在淋巴B细胞表面，是治疗B细胞相关疾病的重要靶点。利妥昔单抗曾是销售峰值超70亿美元的重磅产品。
全球目前共有三款CD20 ADC进入临床研究阶段，均处于临床I期研发阶段，MRG001是其中之一。
乐普生物已完成MRG001首次人体试验的剂量递增研究，确定1.8mg/kg、每3周给药1次是其推荐II期给药剂量。
2023年ASH大会上，公司报道了MRG001在既往经至少二线治疗进展的R/R DLBCL患者中的疗效。研究纳入35名DLBCL患者（中位治疗线数3线），其中7例接受过CAR-T治疗。
中位随访时间6.8个月，可评估患者共34例，ORR为38.2%，DCR为67.7%。其中，6例患者达到CR（17.6%），7例达到PR（20.6%）。
在未接受过CAR-T治疗的患者中，ORR为44.4%，DCR为70.4%。mDoR为10.5个月，mPFS为5.2个月，12个月生存率为64.4%。
患者对MRG001治疗的耐受性良好，最常报道的TRAE是白细胞降低（68.6%），中性粒细胞计数降低（65.7%），贫血（45.7%）。最常见的3/4级TRAE有中性粒细胞计数降低（40.0%）。神经毒性发生率为5.7%（1/2级）。

三、IO+ADC进度领先，充分发挥管线协同作用

肿瘤免疫疗法（IO）自2014年PD-1单抗获批以来已成为肿瘤领域基石，全球年销售额超400亿美元。然而，PD-1/L1单抗在多数实体瘤中ORR仅为10-30%，提高应答率和延长应答时间具有巨大临床和商业价值。
IO联合化疗已在一批适应症中取得积极疗效，成为最有效和广泛的选择。随着ADC技术的成熟，ADC作为“高效、靶向化疗”，正显示出与IO联用的巨大潜力。
现有IO疗法中近一半可能从IO+化疗升级为IO+ADC，相关适应症市场有望实现100-200%扩容。IO+ADC已成为未来5-10年肿瘤免疫的主线。
乐普生物已有一款PD-1单抗普特利单抗（HX008）上市，通过与丰富的ADC候选药物联用，有望在IO+ADC浪潮中充分兑现管线价值。

1、MRG003+HX008：头颈鳞癌及鼻咽癌初步疗效积极

乐普生物正在开展一项开放、单臂、多中心、剂量递增和剂量扩展的I/II期临床试验研究，评估HX008联合MRG003在EGFR阳性的局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及初步有效性。
该研究计划纳入既往标准治疗失败的NSCLC、头颈鳞癌、鼻咽癌及EGFR阳性的其他局部晚期或转移性实体瘤患者。
这项临床II期研究已在鼻咽癌和头颈鳞癌上观察到良好的初步疗效数据，公司将在ASCO 2024年会上通过口头报告的形式公布数据。