创新药周报：诺和诺德口服CB1反向激动剂16周安慰剂矫正后减重达-5.81%

中心思想 创新药市场焦点：CB1反向激动剂的机遇与挑战 本报告深入分析了创新药市场的最新动态，特别是大麻素受体1（CB1）反向激动剂在肥胖治疗领域的进展与挑战。诺和诺德口服monlunabant的IIa期临床试验结果显示出减重潜力，但其效果未达市场预期，且伴随神经精神副作用，引发了市场对该类药物前景的重新评估。与此同时，Corbus和Skye等公司正通过优化药物设计，如开发外周限制性CB1阻断剂，以规避副作用并探索与GLP-1药物联用的协同效应，为肥胖治疗提供多元化解决方案。 全球与国内创新药研发的多元化进展 在全球范围内，多发性硬化症、神经内分泌肿瘤和胃食管腺癌等多个治疗领域的创新疗法也取得了重要进展，例如赛诺菲的tolebrutinib、Exelixis的cabozantinib和Zymeworks/Jazz的zanidatamab均公布了积极的临床数据。国内创新药市场保持活跃，新药申报和交易事件频繁，反映出中国生物医药产业的蓬勃发展。然而，临床试验结果不及预期、安全性问题以及市场竞争加剧等风险因素，对创新药企的估值和未来发展构成持续挑战。 主要内容 第一部分 本周创新药重点关注 CB1受体与肥胖治疗的挑战 大麻素1受体（CB1）广泛分布于中枢和外周神经系统，在食欲调节和心脏代谢途径中发挥关键作用。特异性CB1阻断剂通过减少脂肪组织脂肪量、重建代谢途径和调节食欲激素来促进体重减轻。然而，早期CB1拮抗剂如赛诺菲的rimonabant因导致抑郁、焦虑甚至自杀等严重精神副作用，于2009年被欧洲监管机构撤回上市批准。这促使当前研究主要集中于开发外周限制性CB1阻断剂，以期在减轻体重的同时避免中枢神经系统不良反应。 CB1阻断剂竞争格局与诺和诺德monlunabant进展 目前，CB1阻断剂的开发策略包括单抗、拮抗剂和反向激动剂。在研药物涵盖肥胖、代谢相关脂肪性肝炎、II型糖尿病等适应症，处于临床前至II期临床阶段。主要参与者包括Skye Bioscience (nimacimab, 抗体, II期)、Inversago Pharma/诺和诺德 (monlunabant/INV-347/INV-101, 小分子反向激动剂, II期/I期/临床前) 和Corbus Pharmaceuticals (CRB-913, 小分子反向激动剂, 临床前)。 诺和诺德的口服CB1反向激动剂monlunabant (INV-202) 于2023年8月通过收购Inversago Pharmaceuticals获得。基于Ib期研究的事后分析显示，在47名患者中，每日一次口服monlunabant 4周后平均体重减轻3.5kg（-3.3%），安慰剂矫正后减重达-2.8%。诺和诺德曾预期该药物在数据成熟时可实现约15%的体重减轻。 然而，9月20日公布的monlunabant IIa期临床试验主要结果显示，在243名肥胖和代谢综合征患者中，16周治疗后，每日一次服用10 mg monlunabant的患者体重减轻7.1kg（-6.45%），安慰剂组减轻0.7kg（-0.64%），安慰剂矫正后减重幅度为-5.81%。较高剂量并未观察到显著的额外体重减轻。最常见的不良事件是胃肠道反应，轻度至中度神经精神副作用（主要是焦虑、易激惹和睡眠障碍）呈剂量依赖性增加。受此结果影响，诺和诺德美股股价下跌5.46%，其他CB1药物开发公司股价也大幅下挫。诺和诺德表示将启动更大规模的IIb期试验，预计于2025年启动。 Corbus和Skye的差异化策略 Corbus Pharmaceuticals致力于开发外周限制型CB1反向激动剂CRB-913，旨在显著降低大脑暴露量。临床前评估显示，CRB-913的脑暴露量仅为新一代外周限制型CB1反向激动剂monlunabant的1/12，是rimonabant的1/21。在DIO小鼠模型中，CRB-913单药治疗可剂量依赖性地降低体重，在第18天，最高剂量10mg/kg BID治疗组的小鼠体重下降幅度达-22.0%。值得注意的是，CRB-913减脂不减瘦体重，且与GLP-1药物（替尔泊肽和司美格鲁肽）联用时，减重效果进一步提高，并改善多项代谢指标。Corbus预计将于2024年下半年完成毒性测试并申报IND，2025年第一季度完成CRB-913 SAD/MAD试验的首例患者入组。 Skye Bioscience则开发了FIC CB1变构抑制单抗nimacimab，其作用机制独特，可抑制外周的CB1信号传导，且半衰期长（18-21天），可实现每两周或每月一次给药，不在中枢神经系统蓄积。I期临床试验显示其安全性优异，无神经精神副作用，胃肠道副反应优于rimonabant和司美格鲁肽。在第67天，2.5 mg/kg组低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）较基线降低-7.4%。目前，nimacimab治疗肥胖症的安慰剂对照II期试验正在进行中，将评估单药及与GLP-1R激动剂Wegovy®联用的效果，主要终点为第26周时平均减重差异达到8%。 CB1减重机制与其他机制对比 CB1减重机制在食欲、饱腹感、能量消耗、脂肪量减少、瘦体重维持、血糖和血脂改善方面均有潜在优势。通过外周限制性设计，有望规避中枢副作用，提升安全性。与GLP-1、GIP、Amylin等其他减重机制相比，CB1在某些方面展现出独特的潜力，尤其是在脂肪量减少和瘦体重维持方面。 第二部分 国内创新药回顾 国内创新药市场表现与申报动态 本周国内创新药企股价涨跌互现，海创药业-U（+19.67%）、亚盛医药-B（+15.99%）、歌礼制药-B（+14.94%）等涨幅居前，天演药业（-31.23%）、荣昌生物-B（-16.90%）等跌幅较大。本周国产新药受理统计显示，共有9个IND申请和2个NDA申请，涉及百济神州（注射用BG-T187）、奥默医药/仙琚制药（奥美克松钠注射液）、盛迪医药/恒瑞医药（HRS-3802缓释片）、宜明昂科（IMM0306）等公司。 重点企业公告与交易事件 欧康维视宣布具有抗过敏特性的强效及高选择性组胺H-1受体拮抗剂OT-1001（智维泰®）的上市注册申请已获中国NMPA CDE批准，为抗组胺药盐酸西替利嗪的首款且唯一的滴眼液配方。创胜集团公布Osemitamab（TST001）联合纳武利尤单抗和CAPOX一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的更新研究数据，在CLDN18.2高/中表达且已知PD-L1CPS患者中，确认ORR为68%，mPFS为14.2个月。恒瑞医药子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司的瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701，抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白）NDA获受理，用于胃及胃食管结合部腺癌一线治疗。贝达药业引进C4 Therapeutics的CFT8919胶囊（EGFR突变NSCLC药物）获批临床，并与武汉禾元生物签署植物源重组人血清白蛋白注射液（奥福民®）经销协议。兆科眼科研发生产的抗青光眼药物贝美前列素滴眼液（晶贝清®）获得NMPA批准上市，为中国首款不含防腐剂的单剂量贝美前列素滴眼液。 本周创新药交易事件活跃，涉及多项许可和合作。例如，禾元生物与贝达药业就OsrHSA签署国内经销许可；惠升生物与华东医药就加格列净达成国内许可；诺和诺德与NanoVation Therapeutics、Korro Bio分别达成合作，涉及总交易金额分别为6.00亿美元和5.30亿美元，聚焦新药发现项目和RNA编辑候选产品。 第三部分 全球新药速递 赛诺菲Tolebrutinib在多发性硬化症领域取得进展 赛诺菲公布了BTK抑制剂tolebrutinib治疗非复发性继发进展型多发性硬化症（nrSPMS）的III期HERCULES研究积极结果。与安慰剂相比，tolebrutinib将6个月确诊残疾进展（CDP）的发作时间延迟了31% (HR 0.69；95% CI 0.55-0.88；p=0.0026)，并使经证实的残疾改善受试者人数增加了近两倍（tolebrutinib组10% vs 安慰剂组5%，HR 1.88；95% CI 1.10-3.21；名义p=0.021）。安全性方面，tolebrutinib组观察到4.1%的肝酶升高（>3xULN），而安慰剂组为1.6%。赛诺菲预计此次