创新药周报：小分子D1/D5多巴胺受体部分激动剂单药治疗帕金森病III期数据积极

中心思想 创新药研发聚焦帕金森病与多领域突破 本周创新药市场亮点频现，尤其在神经退行性疾病领域取得显著进展。艾伯维（AbbVie）通过87亿美元收购Cerevel Therapeutics，进一步巩固其在神经科学领域的布局，并获得了帕金森病（PD）治疗的潜在“十亿美元分子”Tavapadon。Tavapadon作为一款高选择性D1/D5多巴胺受体部分激动剂，其单药治疗早期PD的III期临床试验（TEMPO-1）取得了积极结果，显著改善了患者的运动症状，且安全性良好，有望为PD患者提供每日一次给药的新选择，减少现有疗法的副作用。 国内外创新药市场活跃，交易与临床进展并驾齐驱 全球范围内，创新药研发持续活跃，赛诺菲（Sanofi）的度普利尤单抗（Dupixent）获批成为首款治疗嗜酸性粒细胞表型慢性阻塞性肺病（COPD）的生物制品，UCB和Biogen的抗CD40L疗法在系统性红斑狼疮（SLE）III期试验中达到主要终点，艾伯维的c-MET ADC Teliso-V也已向FDA递交BLA，显示出肿瘤、呼吸和自身免疫疾病领域的多元化突破。国内创新药市场同样充满活力，本周国产新药IND和NDA数量可观，多家本土创新药企在临床试验、市场批准及对外合作方面取得重要进展，资本市场交易事件频繁，反映出中国创新药生态的蓬勃发展。 主要内容 本周创新药重点关注 帕金森病（PD）市场与现有疗法挑战 帕金森病（PD）是一种全球性慢性神经退行性疾病，影响约1000万患者，其中美国约100万人，每年新增确诊约6万人。该病发病率随年龄增长而增加，平均发病年龄为60岁，但约10%的患者在50岁前确诊。PD主要症状为渐进性身体运动功能减退，其核心驱动因素是大脑中产生多巴胺的神经元丧失，导致纹状体多巴胺水平降低。多巴胺受体D1/D5亚型调节直接运动通路，负责运动启动；D2/D3亚型间接调节运动抑制。两者平衡对运动控制至关重要。 目前PD治疗主要以减轻临床症状为主，但临床上仍急需可延缓或预防疾病恶化的药物。左旋多巴（L-DOPA）虽是目前最有效的症状缓解药物，但存在明显缺点：需频繁用药（平均每日5次），导致运动能力波动或“开-关”现象；早期效果明显但通常仅维持1-5年，随后效果减弱并可能出现运动并发症。其他药物如COMT抑制剂和MAO抑制剂可辅助降低左旋多巴剂量，但无单一疗法能完全有效控制PD，需根据疾病阶段和严重程度采取高度个性化治疗原则。 艾伯维战略布局与Tavapadon的突破性进展 艾伯维长期深耕神经疾病领域，2024年上半年神经领域全球收入达41.27亿美元，同比增长15.6%。为进一步扩充管线，艾伯维于2023年12月6日宣布以87亿美元收购神经科学药物制造商Cerevel Therapeutics，每股价格45美元。此次收购旨在丰富其在精神分裂症、癫痫、帕金森病和痴呆症等领域的中晚期药物管线，并获得具有“十亿美元分子”销售潜力的药物。 Tavapadon是Cerevel管线中的一款first-in-class也是only-in-class的高选择性小分子D1/D5多巴胺受体部分激动剂。其通过选择性激活黑质通路上的D1/D5受体，在改善运动控制的同时，避免了非选择性刺激D2/D3受体可能导致的过度刺激副作用，如日间镇静、冲动控制能力下降和幻觉等精神症状。Tavapadon的半衰期长达24小时，有望实现每日一次给药，减少频繁服药带来的多巴胺受体过度激活，可作为早期PD的单一疗法或左旋多巴的辅助疗法。 Tavapadon正在进行包含4项研究的TEMPO临床系列评估其在PD患者中的疗效、安全性和耐受性。其中包括两项早期PD单药III期试验（TEMPO-1和TEMPO-2）、一项晚期PD辅助治疗III期试验（TEMPO-3）和一项开放标签扩展试验（TEMPO-4）。TEMPO-1和TEMPO-2的主要终点是运动障碍协会-帕金森病统一评分量表（MDS-UPDRS）第II和第III部分综合评分与基线相比的变化，分数越高表示严重程度越大，负变化代表运动功能改善。TEMPO-3的主要终点是根据Hauser日记计算的无运动障碍的“开”期总时间与基线相比的变化。 2024年9月26日，艾伯维宣布Tavapadon单药治疗早期帕金森病的III期TEMPO-1试验取得了积极的初步结果。在第26周时，与安慰剂组（+1.8）相比，接受Tavapadon治疗的5mg组（-9.7）和15mg组（-10.2）患者的MDS-UPDRS第II和第III部分综合评分均有统计学意义上的显著改善（p<0.0001）。试验还达到了关键次要终点，即MDS-UPDRS第II部分（日常生活运动体验）的显著改善。Tavapadon的安全性与耐受性良好，与此前临床试验结果一致。TEMPO-2试验的初步结果预计将于2024年底公布。 国内创新药回顾 国内创新药市场表现与审批动态 本周国内创新药企股价表现分化，涨幅前五的公司分别为荣昌生物-B（+44.22%）、思路迪（+41.20%）、科济药业（+39.87%）、荣昌生物（+32.59%）和君实生物-B（+28.11%）。跌幅前五的公司包括拓臻生物（-14.67%）、荃信生物（-12.86%）、永泰生物-B（-9.86%）、天演药业（-6.75%）和友芝友生物-B（-3.90%）。本周国产新药受理情况显示，IND数量为35个，NDA数量为2个，反映出国内创新药研发的活跃度。 主要创新药企临床与市场进展 本周多家国内创新药企发布重要公告： 恒瑞医药：HRS-2129片（急性疼痛）和氟[18F]美他酚注射液（阿尔茨海默病诊断剂）获批临床试验。 君实生物：特瑞普利单抗（LOQTORZI®）获欧盟批准用于鼻咽癌和食管鳞癌两项适应症；WJ47156片（JS125，HDACs抑制剂）获批临床试验；与南京吉盛澳玛生物医药有限公司合作开发IAMA-001小核酸免疫调节剂鼻用喷雾剂型。 和黄医药：合作伙伴武田的呋喹替尼（FRUZAQLA®）获日本厚生劳动省批准用于治疗经治的转移性结直肠癌患者。 艾力斯：AST2303片（高选择性、可入脑EGFR C797S突变抑制剂）获批临床试验，用于晚期非小细胞肺癌。 泽璟制药：靶向TIGIT/PD-1双特异性抗体ZG005用于晚期实体瘤的I/II期临床试验初步结果入选CSCO口头报告。 艾迪药业：主动撤回艾诺韦林片新增适应症上市许可申请。 加科思：Pan-KRAS抑制剂JAB-23E73获中美IND批准，将在两国同步开展I/IIa期临床试验；收到艾力斯1.73亿元款项，涉及KRAS G12C抑制剂Glecirasib和SHP2变构抑制剂JAB-3312的对外许可协议。 兆科眼科：TAB014（抗VEGF单抗）治疗湿性老年黄斑部病变（wAMD）的III期临床试验完成最后一名患者访视。 信达生物：匹康奇拜单抗注射液（IL-23p19抗体）新药上市申请获NMPA受理并纳入优先审评，用于治疗中重度斑块状银屑病。 欧康维视：OT-502（地塞米松植入剂）新药上市注册申请获NMPA受理，用于治疗白内障术后炎症。 复宏汉霖：帕妥珠单抗生物类似药HLX11国际多中心III期临床研究达到主要研究终点，用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗。 乐普生物：MRG003（EGFR ADC）用于治疗复发性或转移性鼻咽癌（R/M NPC）的新药上市申请获受理并纳入优先审评。 亚虹医药：APL-1702（光动力治疗产品）治疗宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）的III期临床试验结果入选CSCO；APL-1202（口服MetAP2抑制剂）联合替雷利珠单抗作为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）新辅助治疗的I/II期临床试验取得积极疗效信号。 德琪医药：希维奥®（塞利尼索片）获泰国食品药品监督管理局批准两种适应症，用于治疗多发性骨髓瘤。 复旦张江：注射用海姆泊芬（鲜红斑痣光动力药物）美国II期临床试验完成首例受试者入组。 创新药交易活跃 本周创新药交易市场活跃，共发生多起国内外交易事件。例如，吉盛澳玛与君实生物达成IAMA-001鼻喷剂型项目许可及合作协议，总交易金额达15.82亿元。天境生物（杭州）与赛诺菲就尤莱利单抗达成许可协议，涉及2.13亿欧元。此外，还有AFT Pharmaceuticals与卫信康、Evotec与诺和诺德、Genevant Sciences与Repair Biotechnologies、Evaxion Biotech与Merck & Co.、Aitia与Orion、Generate Biomedicines与诺华、Innate Pharma与Araris Biotech、BioAtla与Context Therapeutics、Ventyx Biosciences与赛诺菲等多个国际合作与许可交易，总交易金额从百万美元到数十亿美元不等，涵盖了从临床前到已上市阶段的多种药物和技术平台。 全球新药速递 艾伯维Teliso-V：c-Met ADC肺癌疗法提交BLA 2024年9月27日，艾伯维向美国FDA提交了生物制品许可申请（BLA），寻求加速批准Teliso-V用于治疗既往接受过治疗的、伴有c-Met蛋白过度表达的局部晚期或转移性EGFR野生型非鳞状非小细胞肺癌成年患者。c-Met蛋白在约25%的晚期EGFRwt nsq-NSCLC患者中过度表达，且预后不良。此次BLA基于II期LUMINOSITY研究的积极数据，该研究显示总体客观缓解率（ORR）为28.6%，中位缓解持续时间（mDOR）为8.3个月。其中，c-Met高表达人群的ORR为34.6%，mDOR为9.0个月。最常见的任何等级治疗相关不良事件（TRAEs）包括外周感觉神经病变（30%）、外周水肿（16%）和疲劳（14%），有2名患者出现5级TRAE。目前，全球随机III期确证研究TeliMET NSCLC-01正在进行中。 赛诺菲度普利尤单抗：COPD领域首个生物制品获批 2024年9月27日，FDA批准了Dupixent（度普利尤单抗）作为嗜酸性粒细胞表型慢性阻塞性肺病（COPD）控制不佳的成人患者的附加维持治疗药物，使其成为美国批准的首款治疗这类患者的生物药物。此批准基于两项关键性III期研究（BOREAS和NOTUS）的数据。研究显示，与安慰剂相比，接受Dupixent治疗的患者在52周内中度或重度COPD加重的年化率分别降低30%和34%。在次要终点方面，第12周时使用支气管扩张器后FEV1比基线值分别提高74 ml和68 ml，并持续52周。健康相关生活质量指标（SGRQ）的应答率在两项试验中均为51%，而安慰剂组分别为43%和47%。安全性结果与Dupixent在其已获批适应症中的已知安全性基本一致，最常见不良事件（>2%）包括病毒感染、头痛、鼻咽炎等，0.6%的患者出现胆囊炎。 UCB/Biogen抗CD40L疗法：SLE III期试验达主要终点 2024年9月26日，UCB和Biogen宣布，其III期PHOENYCS GO研究取得积极结果。在研药物dapirolizumab pegol联合标准疗法（SOC）可显著改善中度至重度系统性红斑狼疮（SLE）患者的疾病活动程度，成功达成主要终点。Dapirolizumab pegol是一种新型的、与聚乙二醇（PEG）偶联的抗体片段（Fab），靶向CD40L（CD154），通过抑制CD40L信号传导，降低B细胞活化和自身抗体产生，减轻1型干扰素（IFN）分泌，并减弱T细胞和抗原呈递细胞（APC）的活化。PHOENYCS GO研究共有321位患者入组，分析结果显示，dapirolizumab pegol联合SOC在第48周显著改善患者的中度至重度疾病活动度，该结果通过不列颠群岛狼疮评估组（BILAG）的综合狼疮评估（BICLA）标准进行评估。安全性方面，dapirolizumab pegol的安全性与之前的研究结果基本一致。UCB和Biogen计划在今年启动第二项III期试验PHOENYCS FLY，以进一步验证该疗法的疗效和安全性。 总结 本周创新药市场呈现出多点开花的态势。在神经科学领域，艾伯维通过战略性收购Cerevel，获得了帕金森病治疗的突破性药物Tavapadon，其单药治疗早期PD的III期临床试验数据积极，有望为患者带来更优的治疗方案。同时，全球范围内，赛诺菲的度普利尤单抗在COPD领域获批，成为首款生物制品，UCB/Biogen的抗CD40L疗法在SLE III期试验中取得成功，以及艾伯维的c-MET ADC Teliso-V提交BLA，均彰显了创新药在肿瘤、呼吸和自身免疫疾病等多个治疗领域的持续突破。国内创新药市场同样活跃，本周国产新药IND和NDA数量可观，众多本土药企在临床研发、市场拓展和对外合作方面取得了显著进展，资本交易频繁，共同推动了全球创新药产业的蓬勃发展。这些进展不仅为患者带来了新的治疗希望，也预示着未来医药市场的巨大潜力。