创新药周报：首个RNA编辑疗法公布临床数据：WVE-006治疗AATD取得POC

中心思想 RNA编辑疗法里程碑与创新药市场活力 本报告的核心观点在于揭示RNA编辑疗法在罕见病治疗领域取得的突破性进展，并全面分析了当前全球及国内创新药市场的活跃态势。Wave Life Sciences公司WVE-006在α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）治疗中获得积极的机制验证数据，标志着RNA编辑平台首次在人体中实现临床验证，为基因编辑技术开辟了新的安全且可逆的治疗途径。同时，国内创新药市场在研发投入、企业市值波动及交易事件方面展现出持续的活力，而全球范围内帕金森病、GLP-1药物副作用管理及慢性鼻窦炎伴鼻息肉等疾病治疗也取得了重要进展。 数据驱动的行业洞察与未来趋势 报告通过详实的数据和案例，深入剖析了创新药行业的关键趋势。从国内创新药企的涨跌幅、市值排名，到新药IND受理数量和重大交易事件，均体现了市场竞争的激烈与资本流动的活跃。全球新药速递则展示了不同疾病领域的前沿技术应用和临床突破，例如艾伯维的帕金森病新疗法、Neurogastrx对GLP-1副作用的有效管理以及GSK在慢性鼻窦炎伴鼻息肉治疗上的进展。这些进展共同描绘了创新药行业以患者需求为导向，不断探索新机制、新靶点和新递送方式的未来发展方向。 主要内容 本周创新药重点关注 AATD疾病机制与治疗现状 α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是一种常染色体显性遗传疾病，主要特征是血清α1-抗胰蛋白酶（AAT）缺乏，可影响肺、肝脏和皮肤。AAT主要在肝脏合成，是重要的蛋白酶抑制剂。该病由编码AAT的SERPINA1基因突变引起，已识别出120多个异常等位基因，其中PIS和PIZ是常见的缺陷型。全球约有1.9亿人携带AAT缺乏基因型，其中PiZZ纯合子型虽仅占0.1%，却与约96%的AATD疾病相关，全球约60%的PiZZ型患者（约20万人）分布在欧洲和北美。AATD肺病是由于AAT蛋白“中毒性功能丧失”导致弹性蛋白酶过度作用破坏肺组织，而AATD肝病则源于AAT蛋白在肝细胞内错误折叠或聚合（主要为PI*ZZ型）引起的“中毒性功能获得”。针对AATD肺病，目前唯一的治疗方案是每周一次静脉注射增强疗法，2023年全球销售额超过14亿美元；AATD肝病尚无获批疗法，许多患者最终需肝移植。 RNA编辑疗法AIMer技术解析 AATD由基因单点突变引起，基因编辑技术是潜在疗法。然而，CRISPR/Cas9等基因组编辑技术存在蛋白分子量过大导致递送困难、脱靶效应、免疫反应及预存抗体中和等问题。A-to-I RNA编辑寡核苷酸（AIMer）是一种通过化学修饰的短链寡核苷酸，利用内源性RNA编辑酶ADAR催化mRNA上的腺苷（A）转化为肌苷（I），实现A-to-G的碱基替换。AIMer通过纠正RNA转录本中的单碱基突变，避免了对基因组的永久性改变，是一种可逆、易于调控且可能更安全的编辑方式。ADAR1酶在肝脏和中枢神经系统等多种组织中普遍表达，为AIMer疗法提供了广泛的应用潜力。 Wave Life WVE-006临床数据与平台验证 WVE-006是Wave Life Sciences公司开发的首创GalNAc共轭结合型皮下注射AIMer，旨在纠正SERPINA1 Z等位基因mRNA中的单碱基突变，恢复野生型AAT（M-AAT）蛋白功能，以治疗AATD相关的肺部及肝脏疾病。该疗法采用GalNAc介导的递送，具有高效、高度特异性招募ADAR酶的特点。临床前研究显示，WVE-006在小鼠体内对SERPINA1 Z转录本展现出有效且持久的编辑，特异性高，无旁观者编辑，使小鼠血清中AAT蛋白恢复高达30 μM，其中约50%的编辑使小鼠恢复到MZ表型。恢复的M-AAT功能良好，肺部中性粒细胞弹性蛋白酶抑制活性提高3倍以上，并改善了肝病指标。 2024年10月16日，Wave Life Sciences宣布WVE-006治疗AATD的Ib/IIa期RestorAATion-2研究获得了积极的机制验证数据，入组患者的野生型M-AAT水平得到恢复，与AATD肺部和肝脏疾病风险较低的杂合子MZ基因型一致。这是首次在人体中进行RNA编辑的临床验证。数据显示，两名Pi*ZZ AATD患者在第15天血浆中循环野生型M-AAT蛋白平均达到6.9 μM，占AAT总量的60%以上。平均AAT蛋白总量从基线时的低于可定量水平增加到第15天的10.8 μM，达到AAT增强疗法获批水平。WVE-006的安全性和耐受性良好，所有不良事件均为轻度至中度，无严重不良事件报告。Wave预计在2025年公布多剂量数据。GSK拥有WVE-006的全球独家许可，合作协议包括1.70亿美元首付款及最高5.25亿美元里程碑付款。Wave Life的“Edit-Verse”平台预计能编辑约50%的转录组，除恢复蛋白功能外，还能通过修正无义突变等方式上调内源蛋白表达，其临床前AIMer项目储备丰富，靶向多个肝脏和非肝脏靶点，涉及代谢、肾病、罕见病等领域。 国内创新药回顾 国内创新药企市场表现 上周（截至2024年10月18日），国内创新药企涨幅前5名分别为：来凯医药-B（+42.26%）、北海康成-B（+25.00%）、天演药业（+23.11%）、天境生物（+16.54%）、再鼎医药-H（+14.38%）。跌幅前5名分别为：荃信生物（-19.30%）、药明巨诺-B（-16.06%）、科济药业（-15.58%）、思路迪（-15.00%）、圣诺医药-B（-14.32%）。 截至2024年10月18日，Biotech公司最新市值排名前列的包括恒瑞医药（3220亿元）、百济神州（2488亿元）、翰森制药（1200亿元）、百济神州-H（780亿元）、信达生物（697亿元）等。 国产新药研发动态 上周国产新药IND受理数量为38个。多家创新药企发布重要公告： 恒瑞医药：HR19042胶囊被CDE纳入突破性治疗品种名单（适应症：活动性自身免疫性肝炎）；注射用卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片用于肝细胞癌一线治疗的BLA获美国FDA受理；海曲泊帕乙醇胺片上市许可申请获NMPA受理（适应症：初治重型再生障碍性贫血）；SHR-6934注射液获批临床（适应症：心力衰竭）。 海创药业：HP568片获批临床（适应症：ER+/HER2-晚期乳腺癌），该药是自主研发的口服PROTAC药物。 君实生物：特瑞普利单抗（LOQTORZI®）在香港获批上市，用于转移性或复发性局部晚期鼻咽癌的一线治疗及既往含铂治疗后进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的单药治疗。 开拓药业：KX-826酊1.0%治疗中国成年男性雄激素脱发（AGA）的关键性临床试验完成首例受试者入组。 和黄医药：SAVANNAH II期研究取得积极结果，泰瑞沙®（奥希替尼）和沃瑞沙®（赛沃替尼）联合疗法在MET高表达和/或扩增的EGFR突变非小细胞肺癌患者中显示出高、具有临床意义且持久的ORR改善。 微芯生物：CS231295片治疗晚期实体瘤的临床试验申请获得受理，该药为小分子多靶点蛋白激酶抑制剂。 科济药业：将在第66届ASH年会上展示赛恺泽®（靶向BCMA的自体CAR-T）、CT071（靶向GPRC5D的自体CAR-T）和CT0590（靶向BCMA的同种异体CAR-T）的临床数据。 来凯医药：LAE102针对肥胖症治疗的I期单剂量递增研究启动皮下注射队列，LAE102是自主研发的针对ActRIIA的单克隆抗体。 德琪医药：希维奥®（塞利尼索片）在韩国获批第三项适应症，与硼替佐米和地塞米松联用治疗既往接受过至少一种治疗的多发性骨髓瘤（MM）成年患者。 创新药交易事件分析 上周（2024年10月14日至10月17日）共发生多起创新药交易事件，主要以合作、许可和收购为主： 百裕制药与诺华达成一款小分子抗肿瘤药物的许可协议，总交易金额达11.70亿美元，体现了国内创新药出海的价值。 Triana Biomedicines与辉瑞就分子胶降解剂达成期权、合作及许可协议，总交易金额高达15.49亿美元。 Longboard被Lundbeck以26.00亿美元完全收购，涉及bexicaserin（III期临床），显示了对后期临床资产的强劲收购意愿。 其他交易包括Factor Bioscience与Eterna Therapeutics基于iPSC的细胞疗法合作；OranoMed与赛诺菲在放射配体药物方面的投资与合作；Radiopharm Theranostics与AtomVie的BetaBart合作；Orasis Pharmaceuticals与Optus Pharmaceuticals的CSF-1许可（1800万美元）；VedTechBio与RenaissThera的新型小分子药物及RxAgentAI平台合作；Alleo Labs与Ubiquigent的RubDUB许可；Molecure与Ocean Biomedical的YKL-40抑制剂许可（3200万美元）；以及MEDIC与Hanmi Pharmaceuticals的MCAT平台投资与许可。 全球新药速递 帕金森病治疗新进展 2024年10月17日，艾伯维宣布FDA批准VYALEV（foscarbidopa和foslevodopa，卡比多巴和左旋多巴的前药）用于治疗晚期帕金森病（PD）成人患者的运动波动。这是首个也是唯一一个基于左旋多巴的皮下24小时输注疗法。帕金森病是一种进行性慢性运动障碍疾病，随着疾病发展，50%的患者在确诊后2-5年出现运动和非运动波动及运动障碍，10年后这一比例达到80-100%。VYALEV的批准基于一项为期12周的关键性III期研究M15-736，该研究纳入约130名晚期PD患者。结果显示，与口服速释卡比多巴/左旋多巴（CD/LD IR）相比，VYALEV治疗组患者的“开启”时间显著延长（增加2.72小时 vs 0.97小时，p=0.0083），“关闭”时间缩短。患者在第一周即观察到“开启”时间的改善，并持续12周。不良反应多为轻度或中度，最常见的是输液部位事件、幻觉和运动障碍。该疗法预计将于2025年下半年覆盖医疗保险患者。 GLP-1药物副作用管理 2024年10月16日，Neurogastrx公布了在研药物NG101的初步结果，显示该药可显著减轻GLP-1药物引起的恶心和呕吐副作用。NG101是一种口服、外周限制性多巴胺D2受体拮抗剂。这项随机、双盲、安慰剂对照的POC试验纳入90名受试者，在接受单剂量司美格鲁肽（0.5 mg）的同时，接受为期5天的NG101（20 mg BID）或安慰剂治疗。关键疗效终点显示，NG101能显著将恶心发生率降低40%（p=0.0343），将呕吐频率降低56%（p=0.0412）。此外，NG101还能明显缩短恶心的持续时间（p=0.0101），并降低受试者报告的恶心严重程度（p=0.0225）。胃肠道不良事件，特别是恶心和呕吐，是GLP-1疗法滴定和依从性的主要挑战。一项真实世界研究显示，使用司美格鲁肽减肥的新患者六个月停药率为50%，一年停药率为70%。NG101有望通过降低副作用，成为GLP-1疗法的重要补充。研究中未出现新的安全性问题，无严重不良事件报告。 慢性鼻窦炎伴鼻息肉治疗突破 2024年10月14日，GSK宣布在研超长效抗体疗法depemokimab在治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者的两项III期临床试验ANCHOR-1和ANCHOR-2中取得积极的初步结果。Depemokimab是一种超长效生物制剂，与IL-5结合亲和力高，半衰期延长，可每六个月给药一次。IL-5是2型炎症中的关键细胞因子，在鼻息肉组织中含量较高。CRSwNP患者常伴有2型气道炎症证据，与更严重的疾病和症状相关。这两项试验均达到了共同主要终点，即与安慰剂加标准疗法相比，接受depemokimab的患者在52周时，鼻息肉总评分和鼻阻塞平均评分与基线相比均有统计学意义的显著改善。治疗突发不良事件的总体发生率和严重程度在两组间相似。GSK计划将ANCHOR-1、ANCHOR-2以及depemokimab治疗严重哮喘的两项III期试验SWIFT-1和SWIFT-2的数据用于全球监管机构的申报。 总结 本周创新药报告揭示了全球创新药领域的显著进展和国内市场的活跃态势。在技术前沿方面，Wave Life Sciences公司WVE-006在AATD治疗中取得的RNA编辑疗法POC数据，标志着该技术首次在人体中获得临床验证，为罕见病治疗提供了安全且可逆的新策略，并预示了其广阔的应用潜力。 国内创新药市场表现出强劲的研发活力和资本流动。上周，部分创新药企股价实现大幅上涨，同时有38个国产新药IND获受理，多项重要临床进展和上市申请获批，如恒瑞医药的突破性治疗品种认定和BLA受理，君实生物特瑞普利单抗在香港获批，以及海创药业、开拓药业等公司的临床试验进展。此外，多起高价值的创新药交易事件，特别是百裕制药与诺华的11.7亿美元许可协议，凸显了国内创新药的国际竞争力。 在全球新药速递方面，艾伯维的Vyalev获FDA批准，为晚期帕金森病患者提供了首个24小时皮下输注的左旋多巴疗法，显著改善了运动波动。Neurogastrx的NG101在降低司美格鲁肽副作用方面达到POC，有望提升GLP-1药物的患者依从性。GSK的超长效IL-5单抗depemokimab在CRSwNP的III期试验中达到主要终点，为2型炎症相关的慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者带来了新的治疗希望。 总体而言，本周创新药市场在基因编辑、罕见病治疗、慢性病管理及副作用控制等多个维度均取得了突破性进展，国内市场持续活跃，全球创新药研发呈现多元化和高效化的趋势。