生物医药Ⅱ行业周报：小核酸药物关注度提升，创新药出海潮持续

中心思想

小核酸药物：高血压治疗的革新力量与市场潜力

本报告核心观点聚焦于小核酸药物，特别是siRNA技术，在高血压治疗领域展现出的巨大革新潜力。全球约有13亿高血压患者，其中高达80%的患者血压未能得到有效控制，这主要归因于现有药物的依从性差、治疗方案复杂以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）失调等因素。RNA疗法通过靶向血管紧张素原（AGT）基因，能够实现更安全、长效的降压效果，并有望解决难治性高血压问题。Alnylam公司研发的AGT siRNA药物Zilebesiran在临床试验中表现出卓越的疗效和长达6个月的给药周期，预示着其在未来高血压治疗市场中将占据重要地位，并有望在2030年上市，开辟超长效降压药的新纪元。

创新药出海与细分板块的结构性投资机遇

报告强调了中国创新药“出海潮”的持续发展，君实生物等企业的产品获得FDA批准，标志着国产创新药国际化进程的加速，有望提振市场情绪。尽管本周医药板块整体表现不佳，但报告认为医药行业内部存在结构性投资机会。具体来看，创新药、原料药、CXO（合同研究/生产组织）和仿制药等细分领域均有其独特的投资逻辑和增长驱动力。创新药应关注预期差大、国谈价格优异、短期催化剂多的标的；原料药受益于成本下降和海外去库存结束，需求有望回暖；CXO行业虽有分化，但仿制药CXO和SMO企业持续高增长；仿制药则在集采风险出清和医药反腐纠偏后，行业集中度提升，龙头企业具备较高业绩确定性。这些分析共同描绘了医药市场在变革中寻求增长的投资图景。

主要内容

行业观点与投资策略

全球高血压市场与RNA疗法新机遇

• 全球高血压流行病学与低控制率现状：
  • 全球高血压患者总数约13亿，其中中国约2.57亿，美国约1.2亿。
  • 高血压是心血管疾病、终末期肾病及全因死亡的重要危险因素。
  • 全球高血压控制率极低，2019年全球为21%，中国为16%，美国为22.5%，意味着约80%的患者血压未得到有效控制。
  • 诊断标准包括诊室血压测量（OBPM）和诊室外血压测量（ABPM、HBPM），其中ABPM因能提供24小时平均血压值和评估血压变异性而更受推荐。
  • 对于亚洲患者，实现24小时血压控制（包括早晚控制）尤为重要，因其血压早晨激增幅度更大，与心血管疾病事件风险关联更紧密。
• 现有降压药局限性与RNA疗法优势：
  • 现有降压药物主要包括钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂五大类，并推荐联合疗法，单片复方制剂（SPC）是初始优选。
  • 低控制率的原因复杂，包括用药依从性差（患者需每日口服、治疗方案复杂、副作用影响）、用药复杂性、RAAS失调以及遗传因素（AGT基因）等。
  • 难治性高血压（RHTN）约占未控制高血压患者的10%，其定义为服用≥3种降压药（含利尿剂）后血压仍未达标，且排除白大衣效应和依从性问题。
  • RAAS是治疗高血压的有效通路，但现有靶向RAAS的产品存在安全性（高钾血症、肾功能障碍）、RAS逃逸（长期使用导致肾素代偿性升高）和依从性（每日服药）等局限性。
  • RNA疗法通过沉默肝源性血管紧张素原（AGT）基因来调节RAAS通路，AGT是RAAS中最上游的前体和Ang II生成的限速因子。
  • RNA疗法抑制AGT具有三大潜在优势：安全性更好（减轻钾增加，降低肾功能障碍）、最大限度减少Ang II传导的逃逸机制（更完全抑制Ang II，利于RHTN治疗）、依从性更佳（如Alnylam的siRNA药物可实现半年一次给药）。
• siRNA与ASO药物的临床进展比较：
  • Alnylam的Zilebesiran（AGT siRNA）和Ionis的IONIS-AGT-LRX、ION904（AGT ASO）是该领域的领先药物，均处于Ph2阶段。
  • 现有研究表明，在降低AGT水平、降低收缩压（SBP）幅度及用药依从性方面，siRNA药物效果优于ASO。
  • Zilebesiran是一种短双链RNA，通过GalNAc促进肝细胞递送，转录后沉默肝脏AGT表达，导致AGT蛋白持久减少，从而降低血压。其一次皮下给药后可实现24小时内持续、持久的血压降低，可持续6个月。长效作用机制包括siRNA与RISC结合后不受核酸酶降解、GalNAc-siRNA在酸性细胞内区室的积累和稳定性以及Alnylam的增强稳定化学增强（ESC+）GalNAc结合技术。
  • Alnylam与罗氏合作开发Zilebesiran，计划开展3项Ph2临床和1项Ph3临床，预计2030年上市。
  • Ph1研究显示Zilebesiran安全性良好，初步展现长效降压效果，100mg及以上剂量可将血清AGT水平降低90%以上并维持至第12周，200/400/800mg剂量组在24周时SBP降幅分别为12.5/9.3/22.5 mmHg。
  • Ph2 KARDIA-1研究显示Zilebesiran有显著降压效果，在第3个月，所有剂量组的24小时平均SBP均显著降低，其中300mg和600mg剂量分别实现安慰剂调整后降低14.1 mmHg、16.7 mmHg和15.7 mmHg。长达6个月的持久疗效也得到验证，150mg Q6M、300mg Q6M、300mg Q3M和600mg Q6M剂量下，24小时平均SBP分别降低11.1 mmHg、14.5 mmHg、14.1 mmHg和14.2 mmHg。安全性良好，无严重药物相关不良事件。
  • Ionis开发的ASO AGT药物IONIS-AGT-LRX（一周一次）和ION904（一月一次）也显示出降低AGT水平和血压的效果，但降幅低于Zilebesiran，且给药周期较长。

医药板块投资策略与细分领域分析

• 本周医药板块表现及投资建议：
  • 本周医药板块整体表现较差，下跌3.14%，跑输沪深300指数0.17个百分点。
  • 交易活跃度维持。子板块中，药店、医药商业和中药表现相对较好，医药外包、创新药和医院及体检跌幅靠前。
  • 建议重视医药板块内部主题投资机会，尤其是阶段性布局中小市值投资策略。
• 创新药出海与重点关注标的：
  • 近期创新药出海落地不断，如君实生物的特瑞普利单抗获FDA批准上市，成为第二款在美上市的国产抗体药，有望提振创新药板块市场情绪。
  • 建议关注预期差较大、核心品种国谈价格较好、短期催化剂较多的标的，如亚虹医药-U（688176）、加科思-B（1167.HK）、华领医药-B（2552.HK）。
• 原料药市场回暖与投资机会：
  • 2023年海运价格及上游原材料成本持续下降，已回落至疫情前水平。
  • 预计2023Q4-2024Q1海外去库存逐渐接近尾声，加之重磅产品专利陆续到期，2024年原料药板块需求端有望率先回暖，迎来β行情。
  • 建议关注2024年业绩确定性较强或具备主题投资属性的个股，如同和药业（300636）、奥锐特（605116）。
• CXO行业分化与未来关注点：
  • 行业内公司基本面表现有所分化。创新药CXO整体处于行业周期底部，三季报业绩增速放缓或下滑，需求恢复到订单落地及业绩改善尚需时间。
  • 仿制药CXO和SMO企业业绩持续高增长，新签订单保持高增速，发展势头良好。
  • 建议关注港版FDA设立及大湾区国际临床试验所建设进度、美联储加息预期及投融资边际变化、减肥药、ADC、AI等领域的进展。
• 仿制药行业集中度提升与主题投资：
  • 随着集采进入后半程风险出清及医药反腐逐步纠偏，仿制药行业集中度提升趋势明显，未来需求和业绩确定性较高。
  • 看好仿创结合的制药龙头企业，其较高利润提供估值安全边际，创新属性随新药放量将贡献业绩增量，如京新药业（002020）、福元医药（601089）、科伦药业（002422）。
  • 同时建议关注板块内主题投资机会，例如减肥药、眼科用药等领域。

医药生物市场表现分析

• 行业整体及子行业周涨跌幅：
  • 本周医药板块下跌3.14%，跑输沪深300指数0.17个百分点。
  • 医药生物二级子行业中，药店（2.43%）、医药商业（0.42%）、中药（-0.42%）表现居前。
  • 医药外包（-5.79%）、创新药（-5.73%）、医院及体检（-5.70%）表现居后。
  • 个股方面，九安医疗（15.29%）、成都先导（14.08%）、澳洋健康（13.72%）涨幅居前；赛诺医疗（-11.71%）、华东医药（-11.51%）、纳微科技（-11.45%）跌幅居前。
• 医药生物行业估值趋势：
  • 截至1月5日收盘，以TTM整体法（剔除负值）计算，医药行业整体市盈率为26.98倍。
  • 医药生物相对于整体A股剔除金融行业的溢价率为52.69%。
  • 报告提供了原料药、化学制剂、医药商业、医疗器械、医疗服务、生物制品、中药等子行业的估值变化趋势图表。
• 沪深港通资金持仓情况：
  • 报告列出了沪深港通资金持股数占比变动前十的股票，其中通化金马、奥泰生物、三生国健等增幅居前，君实生物-U、诺泰生物、硕世生物等减幅居前。
  • 同时列出了沪港通资金持仓比例前十的股票，包括翔宇医疗（12.28%）、艾德生物（10.45%）、药明康德（9.82%）等。

公司及行业动态概览

• 主要公司公告与新药进展：
  • 奥锐特（605116）： 延长可转换公司债券股东大会决议有效期及相关授权有效期至2025年4月18日。
  • 君实生物（688180）： 特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗非小细胞肺癌的新适应症获批，为我国首个、全球第二个肺癌围手术期疗法。
  • 东阿阿胶（000423）： 拟以自有资金回购公司股份，用于实施股权激励计划，回购总额不超过1.24亿元。
  • 广生堂（300436）： 子公司广生中霖乙肝治疗创新药GST-HG131的Ⅱa期临床试验首例受试者成功入组给药。
  • 泽璟制药（688266）： 自主研发的重组人凝血酶新药上市申请获批，用于外科止血。
  • 益方生物（688382）： 格舒瑞昔片用于KRAS G12C突变非小细胞肺癌的新药上市申请获受理。
  • 九洲药业（603456）： 拟回购公司股份，用于后续实施股权激励计划，回购总额不低于5000万元，不高于1亿元。
  • 千红制药（002550）： 拟8500万元-1.7亿元回购公司股份，用于股权激励或员工持股计划。
  • 福瑞股份（300049）： 预计2023年归母净利润同比增长0%-30%，法国控股子公司医疗器械业务贡献显著。
• 行业合作与新药研发动态：
  • 罗氏与宜联生物： 达成全球独家许可协议，合作开发靶向c-MET的下一代抗体偶联药物（ADC）候选产品YL211，总潜在交易金额近10亿美元。
  • Longboard： 口服5-HT2C受体超级激动剂bexicaserin（LP352）治疗癫痫性脑病（DEE）相关的癫痫发作的IB/IIA期PACIFIC研究取得积极数据，可计数运动癫痫发作频率中位数减少53.3%。
  • TheracosBio： 口服SGLT2抑制剂THR1442片（bexagliflozin）在中国申报上市，用于治疗2型糖尿病。
  • 安锐生物与Avenzo Therapeutics： 达成合作协议，将CDK2抑制剂及另一款临床前新药的大中华区外全球权益授权给后者，总协议金额超过10亿美元。
  • 辉瑞： 血友病B基因疗法Beqvez（fidanacogene elaparvovec）获加拿大卫生部批准上市。
  • 诺华： 收购信瑞诺医药，强化肾病领域布局。
  • 罗氏： 抗流感新药玛巴洛沙韦干混悬剂新剂型在国内获批上市。

风险因素提示

• 全球供给侧约束缓解不及预期。
• 美联储降息不及预期。
• 一级市场投融资不及预期。
• 医药政策推进不及预期。
• 医药反腐超预期风险。
• 原材料价格上涨风险。
• 创新药进度不及预期风险。
• 市场竞争加剧风险。
• 安全性生产风险。

总结

医药市场：创新驱动与结构性机遇并存

本报告深入分析了当前生物医药行业的关键趋势和投资机会。在全球高血压治疗领域，小核酸药物，特别是siRNA技术，因其独特的长效、安全和高效降压机制，正成为解决全球13亿高血压患者（其中80%未受控）治疗难题的突破口。Alnylam的Zilebesiran作为代表，其卓越的临床数据和与罗氏的合作预示着巨大的市场潜力，有望在2030年上市后重塑高血压治疗格局。

尽管近期医药板块整体表现承压，但中国创新药的“出海潮”持续推进，如君实生物特瑞普利单抗获FDA批准，显著提升了国产创新药的国际竞争力，并有望带动市场情绪回暖。报告强调，在行业内部，结构性投资机遇依然存在。创新药、原料药、CXO和仿制药等细分领域各有其增长逻辑。创新药应关注具备高预期差和良好国谈价格的标的；原料药市场受益于成本下降和海外去库存结束，预计2024年需求将率先回暖；CXO行业虽有分化，但仿制药CXO和SMO企业展现出强劲增长势头；仿制药则在政策纠偏后，行业集中度提升，龙头企业业绩确定性高。

此外，报告还详细梳理了本周医药生物行业的市场表现、估值情况以及沪深港通资金流向，并列举了多项公司和行业动态，包括新药研发进展、合作协议达成及市场准入情况，为投资者提供了全面的市场洞察。面对全球供给侧约束、宏观经济政策变化、医药政策不确定性以及市场竞争加剧等风险，投资者需保持审慎，并聚焦于具备核心竞争力、创新能力和明确增长路径的优质企业。总体而言，医药行业正处于深刻变革之中，创新驱动和结构性机遇将是未来发展的主旋律。