中心思想
PD-(L)1耐药困局：存量庞大、疗效有限
PD-(L)1单抗虽已成为肿瘤免疫治疗的基石，但约80%的患者对单药治疗无效，且60%以上初始有效患者最终发生获得性耐药。全球PD-1后线耐药市场规模持续扩大，然而标准二线化疗（如多西他赛）ORR不足20%，mOS仅6-9.5个月，临床痛点极为突出。2025年全球PD-(L)1销售额达567亿美元，市场正从“一线渗透”向“经治后迭代”加速转型。
三新策略破局：新联合、新技术、新靶点
创新药厂商围绕三大方向布局后PD-1时代药物：新联合治疗（PD-(L)1+ICI/抗血管/VEGF等）改善肿瘤微环境，双/多抗（PD-(L)1/CTLA-4、PD-(L)1/VEGF）升级单抗疗效，ADC精准替代化疗并携带免疫活化机制。目前康方生物AK104联合VEGFR2单抗mOS达16.7个月，为IO耐药肺癌最长数据；科伦博泰TROP2 ADC在子宫内膜癌III期取得显著OS改善，标志着ADC在后线治疗中的明确拐点。
2026年关键催化：从概念验证走向估值兑现
2026年大量重磅临床数据集中读出，包括康方生物依沃西单抗美国PDUFA（11月）、基石药业CS2009三抗I期/I期完整数据、信达生物IBI363和IBI343的IO经治I期数据、科伦博泰Sac-TMT III期TroFuse-005完整结果等。这些催化将验证新策略的临床价值，推动相关资产从概念验证迈向商业化兑现。
主要内容
1 全球及中国癌症疾病负担
2022年全球新增癌症1996万例，肺癌、乳腺癌、结直肠癌居前三位；中国新增482万例，肺癌占22%（约106万例），死亡73万例。肺癌是最大的癌症负担，也是PD-(L)1应用最广的癌种。
2 癌症治疗的五大支柱
手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗构成主要手段。PD-(L)1单抗是免疫治疗中临床最成熟的ICI，通过解除免疫抑制恢复抗肿瘤应答。
3 PD-(L)1单抗是最常用的免疫治疗药物
免疫治疗包括ICI、细胞疗法、疫苗等。PD-1/PD-L1抑制剂在肺癌、黑色素瘤、结直肠癌等ORR超过30%，是ICI中最成功的类别。
4 PD-(L)1单抗：商业化最成功的ICI，2025年销售额超550亿美金
2025年全球主流PD-(L)1单抗累计销售额567亿美元（+11%），默沙东K药316亿美元（市占率56%），BMS O药101亿美元，阿斯利康度伐利尤单抗61亿美元。中国信达信迪利单抗6亿美元，百济替雷利珠单抗7亿美元。
5 帕博利珠单抗一线治疗适应症不断扩大
K药已在全球获批151个适应症（美国52个，中国22个），覆盖黑色素瘤、NSCLC、头颈癌、宫颈癌等。一线治疗适应症持续扩展，是PD-1成为超级重磅品种的核心驱动力。
6 PD-(L)1的庞大市场将逐渐向经治后耐药治疗迁移
全球PD-(L)1市场集中于7个发达国家（占79%），NSCLC占比40%。随着一线渗透率提升，经治后耐药患者基数快速增长。约80%患者对PD-(L)1无效，有效者中60%以上发生耐药，耐药市场将承接庞大的存量需求。
7 PD-(L)1单药治疗mORR≈20%，约80%患者无法受益
基于16400名患者的Meta分析：PD-(L)1单药中位ORR 18%，联用化疗提升至47%，联用其他免疫治疗仅12%。不同癌种ORR差异大：黑色素瘤37%，NSCLC 17%，胰腺癌0%。
8 PD-(L)1无效化的幕后黑手：PD-1耐药
分为原发性耐药（初始无效）和获得性耐药（初始有效后续进展）。获得性耐药定义为：免疫治疗期间达到客观缓解，末次治疗后6个月内进展或再挑战后进展。
9 真实世界比较：原发性耐药 vs 获得性耐药
MSK癌症中心1201例NSCLC患者：80%出现疾病进展，初始有效者5年内61%出现获得性耐药。获得性耐药患者基线PD-L1高表达比例更高（55% vs 28%），mPFS显著更长（18.9 vs 4.4个月）。
10 原发性耐药：PD-L1+是免疫反应的潜在必要条件
PD-L1表达阳性患者ORR 36%，阴性无客观缓解。不同癌种PD-L1阳性率与ORR正相关：黑色素瘤（38%-100%，ORR 37%）、NSCLC（21%-95%，ORR 17%）、结直肠癌（21%-56%，ORR 4%）。
11 原发性耐药：肿瘤微环境（TME）也是引起耐药的关键因素
肿瘤免疫表型分为炎症型、排除型、沙漠型。排除型和沙漠型合计占实体瘤的50%以上，对ICI单药响应率低。各癌种免疫表型分布差异大：TNBC以沙漠型为主，ccRCC炎症型比例较高。
12 获得性耐药：机制复杂多样，主要归因于肿瘤细胞自身、TME及宿主全身性因素
耐药机制包括：抗原呈递缺陷（MHC-I下调）、IFN-γ信号缺陷、致癌信号激活（WNT/β-catenin）、抑制性免疫细胞浸润（Tregs、MDSCs）、其他检查点上调（LAG-3、TIM-3、TIGIT）、代谢紊乱、肠道菌群失调等。解决策略涵盖联合IO、靶向小分子、代谢酶抑制剂、细胞因子、菌群调节等。
13 后PD-1时代免疫治疗之“三新”策略：新联合治疗、新技术、新靶点
标准二线化疗疗效有限（ORR<20%，mOS 6-9.5月）。药企重点布局三大方向：新联合（PD-(L)1+ICI/抗血管等）、新技术（双抗、三抗）、新靶点（ADC、细胞因子）。康方生物AK104联合VEGFR2单抗在IO耐药肺癌中实现mOS 16.7个月，为当前最长。
14 后PD-1时代免疫治疗之“三新”策略（续）
数据总结：再挑战ORR仅17%-19%；PD-(L)1+化疗ORR 33%，mPFS 4-9月；CTLA-4+PD-1 ORR 0-30%；LAG-3+PD-1 ORR 8%；TIGIT+PD-1 ORR 3%；PD-(L)1+抗血管ORR 22%；化疗+抗血管ORR 22%。双/多抗ORR 25%-67%，ADC ORR 37%-75%。
15 PD-(L)1再挑战仍有希望，但治疗效率显著低于20%
NSCLC回顾性研究：再挑战ORR 17%（初治41%），DCR 71%（初治82%）。黑色素瘤汇总8项III期：再挑战ORR 19%，mOS 24.4月（放弃治疗组11.2月）。更换PD-1种类可能延长PFS（5.4 vs 2.3月）。
16 化疗是晚期NSCLC的2L标准治疗方案
多西他赛单药或联合抗血管药物为IO经治后标准方案，ORR约16%，mPFS 3.3月，mOS 9.5月，3级以上TRAE 35%。黑色素瘤中化疗ORR 17%，mOS 6.0月。
17 新联合治疗策略：化疗+PD-(L)1
NSCLC：化疗+K药ORR 23.5%，mOS 25.7月。ESCC：化疗+ICI ORR 33%（vs 化疗16%），mPFS 5月（vs 3.7月），mOS 10.8月（vs 6.9月），3级TRAE 35%。
18 新联合治疗策略：PD-(L)1+ICI
KEYMAKER-U03在ccRCC后线中：贝组替凡+仑伐替尼ORR 50%，mPFS 15.0月；K药+仑伐替尼ORR 44%，mPFS 9.7月；齐沃利单抗+PD-1 ORR 30%，mPFS 5.4月。但LAG-3、TIGIT、LILRB2等联合在ICI经治人群中ORR极低（0-8%）。
19 新联合治疗策略：PD-(L)1+CTLA-4
D+T（度伐利尤+替西木）在NSCLC中：原发耐药ORR 7%，获得性耐药ORR 0%，mPFS 2月，mOS 7.6月，3级TRAE 33%-36%。双免组合在ICI经治人群中疗效有限。
20 新联合治疗策略：PD-(L)1+LAG-3
TACTI-002（IMP321+K药）在mNSCLC中：ORR 8.3%，DCR 33.3%，mOS 9.9月，mPFS 2.1月。联合策略在免疫耐药后线疗效有限。
21 新联合治疗策略：PD-(L)1+TIGIT
初治NSCLC中维博利单抗+K药ORR 26%；经治后单药或联合均ORR 3%，显示TIGIT+PD-1在耐药后线几乎无效。
22 新联合治疗策略：PD-(L)1+抗血管药物
Lung-MAP S1800A：雷莫芦单抗+K药 vs 化疗+抗血管：mOS 14.5 vs 11.6月，ORR 22% vs 28%，DCR 75% vs 73%，3级TRAE 42% vs 60%。显示出非劣效且安全性更优。
23 新联合治疗策略：化疗+抗血管生成药物
紫杉醇+抗血管 vs 紫杉醇单药：mOS NR vs 6.4月，mPFS 4.4 vs 2.3月，ORR 22% vs 21%，DCR 59% vs 32%。联合方案在免疫经治亚组获益更明显。
24 新靶点治疗策略：PD-(L)1/CTLA-4双抗
康方生物卡度尼利单抗（AK104）已获批宫颈癌、胃癌，III期覆盖肝癌、NSCLC等。AK104+普络西单抗在IO耐药肺癌中mOS 16.7月（鳞癌16.7，非鳞12.8），ORR 26.2%，DCR 95.2%。此外AZ的沃苏米单抗、康宁杰瑞KN046等处于III期。
25 新靶点治疗策略：PD-(L)1/CTLA-4三抗
全球共有6款PD-1/CTLA-4双抗、2款PD-L1/CTLA-4双抗及5款三抗进入临床。基石药业CS2009（PD-1/CTLA-4/VEGFA）在nccRCC ORR 40%，STS ORR 33%，NSCLC ORR 25%。2026 ASCO已披露部分数据。
26 新靶点治疗策略：PD-(L)1/VEGF双抗
全球1款获批（康方依沃西单抗），9款PD-1/VEGF双抗、7款PD-L1/VEGF双抗在临床。依沃西单抗在IO耐药NSCLC II期：ORR 40%，mPFS 7.1月，mOS 17.1月。PM8002在SCLC中ORR 37%，mPFS 5.4月，mOS 14.3月。
27 新靶点治疗策略：PD-(L)1/VEGF双抗（续表）
多款双抗处于早期临床：RC148 ORR 28.6%-66.7%；LM-299 ORR 44%-55%；CVL006 ORR 33%；IMM2510 ORR 35.3%。这些药物在IO经治后线均展示不同水平的活性。
28 新靶点治疗策略：PD-(L)1/VEGF三抗
神州细胞SCTB41（PD-1/VEGF/TGF-β）NSCLC已进入II/III期；基石CS2009为PD-1/VEGFA/CTLA-4三抗，I/II期推进中；宏成药业HC010等布局三抗领域。三抗有望通过多靶点协同进一步提升疗效。
29 新靶点治疗策略：PD-(L)1/VEGF双(多)抗
依沃西单抗通过同时阻断PD-1和VEGF通路，协同逆转耐药微环境。II期数据：mOS 17.1月，ORR 40%，DCR 80%，3级TRAE 21.3%。为目前双/多抗在IO耐药NSCLC中最优数据。
30 新技术治疗策略：ADC
HLX43（PD-L1 ADC）在胸腺癌ORR 75%，食管鳞癌ORR 30.3%，NSCLC ORR 26.4%-36.8%。Sac-TMT（TROP2 ADC）III期TroFuse-005在子宫内膜癌达到OS和PFS双终点，完整数据2026 ASCO公布。IBI343（CLDN18.2 ADC）拟优先审评，用于胃癌后线。
31 2026年潜在催化节点
2026年核心催化：康方依沃西单抗美国PDUFA（11月14日），卡度尼利数据持续更新；基石CS2009数据在ASCO/ESMO读出；信达IBI363和IBI343 ASCO读出；科伦博泰Sac-TMT III期完整数据；普米斯PM8002联合HER3 ADC；辉瑞ITG86 ADC III期数据等。
32 2026 ASCO披露数据更新
2026 ASCO已披露多项PD-(L)1耐药数据：康方AK130+依沃西ORR 20%；卡度尼利+安罗替尼ORR 24%，1年OS率77.6%；依沃西+化疗在SCLC ORR 62%，mPFS 8.1月；信达IBI363在NSCLC鳞癌mOS 18.2月，腺癌15.2月；基石CS2009 NSCLC ORR 66.7%；科伦SKB500 SCLC ORR 65%；百利天恒iza-bren ADC在ESCC III期中mOS 9.8 vs 7.2月，ORR 35.3% vs 13.1%。
33 2026 ASCO披露数据更新（续表）
包括科伦博泰SKB500在实体瘤ORR 42.7%；百奥泰BAT8006+BAT1308 ORR 38.2%；石药CRB-701在头颈鳞癌ORR 42.9%；复宏汉霖HLX43鼻咽癌ORR 36.7%；百利天恒BL-M05D1在胆道癌ORR 37.5%等。多个药物展现出优于化疗的数据。
总结
PD-(L)1耐药后线市场空间巨大，三大策略初步验证疗效
PD-(L)1单抗全球销售额已超560亿美元，但80%患者无效或耐药，后线治疗需求迫切。当前标准化疗ORR不足20%，mOS不到12月，存在显著未满足需求。创新药厂商围绕新联合治疗、双/多抗、ADC三大方向积极布局，已有多项研究显示优于化疗的疗效——康方AK104联合方案mOS达16.7月，信达IBI363鳞癌mOS 18.2月，科伦博泰Sac-TMT在子宫内膜癌III期取得双终点阳性。
2026年密集催化将决定投资主线
2026年是验证后PD-1时代药物临床价值的关键年份。依沃西单抗美国上市审批、CS2009首次完整I期数据、IBI363和IBI343 IO经治数据、Sac-TMT注册性III期完整结果等重大催化事件将密集兑现。投资主线应聚焦于具有FIC/BIC潜力的细胞因子融合蛋白、已进入注册/商业化阶段的PD-(L)1双/多抗龙头，以及在IO耐药后线显示明确疗效拐点的ADC资产。风险提示：研发进展不及预期、竞争格局恶化、推广不及预期、政策风险。
微信扫一扫-立即使用
