创新药动态更新：NSCLCIO疗法：PD-1/VEGF、PD-1/IL-2α-bias、PD-L1ADC、PD-1/VEGF/CTLA-4潜力已现-摩熵咨询

报告内容

AI精读报告

报告摘要

　　药物点评：

　　肿瘤免疫（IO）疗法是非小细胞肺癌（NSCLC）的基石疗法。下一代IO疗法以PD-1/L1单抗为基础，联合VEGF（血管生成抑制剂）、IL-2（IL-2通路激动剂）、ADC（抗体偶联药物）、CTLA-4（免疫检查点抑制剂）可克服免疫耐药，提升生存期。PD-1/VEGF双抗、PD-1/IL-2双抗融合蛋白分别在一线PFS、后线OS临床获益突出，PD-L1ADC提供了IO耐药新选择，PD-1/VEGF/CTLA-4三抗从机制上有潜在最优的可能，但仍需在临床的PFS和OS疗效数据进行验证。一线NSCLC中，康方生物PD-1/VEGF双抗依沃西单抗联合化疗优于PD-1单抗+化疗，三生制药PD-1/VEGF双抗707ORR获益优异。IO经治的NSCLC中，信达生物PD-1/IL-2α-bias双抗融合蛋白IBI363OS获益突出，复宏汉霖PD-L1ADCHLX43ORR疗效优异。在IO经治实体瘤中，基石药业PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009观察到抗肿瘤活性。

　　一线鳞状NSCLC III期临床中PD-1/VEGF双抗达到PFS终点，一线PD-L1阳性NSCLC II期临床中PD-1/VEGF双抗ORR获益突出。一线鳞状NSCLCIII期临床，依沃西联合化疗达到PFS终点（vsPD-1单抗+化疗）；II期临床，联合组在鳞状NSCLCORR为71.4%，mDOR为12.7个月，mPFS为11.1个月，9个月OS率为90.4%。一线PD-L1阳性NSCLC，707单药（N=83）ORR为70.8%；联用化疗（N=108）在非鳞状NSCLCORR为58.3%，鳞状NSCLCORR为81.3%。

　　IO耐药的鳞状及EGFR野生型肺腺癌NSCLCI期临床中PD-1/IL-2α-bias双抗融合蛋白OS获益明显。PD-1/PD-L1经治鳞状NSCLC中，1/1.5mg/kgIBI363治疗（N=28）mOS达15.3个月。3mg/kg疗效更突出（N=31），cORR为36.7%、mPFS为9.3个月，12个月OS率为70.9%。免疫耐药的EGFR野生型NSCLC腺癌中，在0.6/1/1.5mg/kgIBI363治疗的患者(N=30)中位OS达17.5个月。3mg/kg剂量组疗效更突出，cORR为24.0%，mPFS为5.6个月，12个月OS率为71.6%。

　　IO经治EGFR野生型NSCLCI期临床中PD-L1ADC抗肿瘤疗效优异，IO经治实体瘤I/II期临床中PD-1/VEGF/CTLA-4三抗观察到抗肿瘤活性。CPI经治NSCLC（n=69）,HLX43治疗ORR为31.9%，亚组分析显示，EGFR野生型非鳞状NSCLC（n=19）ORR达47.4%。临床前数据显示，CS2009明显优于PD-1/VEGF双抗的抗肿瘤活性。在PD-1/L1经治实体瘤I/II期临床中，低剂量组CS2009治疗后观察到抗肿瘤活性。

　　风险提示：对外授权不及预期风险，总生存期（OS）无法证明显著优势带来的海外上市失败风险等。

中心思想

下一代IO疗法组合策略：克服耐药与提升生存期的核心方向

肿瘤免疫（IO）疗法是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的基石，但免疫耐药问题制约了疗效的进一步突破。当前创新药研发的核心逻辑在于以PD-1/L1单抗为基础，联合抗血管生成（VEGF）、IL-2通路激动剂、抗体偶联药物（ADC）及CTLA-4抑制剂等多靶点机制，形成下一代IO疗法组合。临床数据显示，PD-1/VEGF双抗、PD-1/IL-2α-bias双抗融合蛋白、PD-L1 ADC及PD-1/VEGF/CTLA-4三抗等新分子均展现出克服耐药、显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的潜力，其中一线和后线治疗均有突出临床获益案例。

重点候选药物临床突破：多靶点格局下的差异化优势

各创新药物在不同治疗线数及组织学亚型中表现出差异化疗效：康方生物的PD-1/VEGF双抗（依沃西单抗）在一线鳞状NSCLC III期临床达到PFS终点；三生制药的PD-1/VEGF双抗（707）在PD-L1阳性NSCLC中显示出高客观缓解率（ORR）；信达生物的PD-1/IL-2α-bias双抗融合蛋白（IBI363）在IO耐药的鳞状及EGFR野生型肺腺癌中带来显著OS获益；复宏汉霖的PD-L1 ADC（HLX43）为IO经治患者提供新选择；基石药业的PD-1/VEGF/CTLA-4三抗（CS2009）在机制上展现最优潜力，早期临床已观察到抗肿瘤活性。这些数据为NSCLC治疗格局的迭代提供了坚实依据。

主要内容

PD-1/VEGF双抗：一线NSCLC临床数据亮眼

一线鳞状NSCLC：康方生物依沃西单抗联合化疗的III期临床达到PFS主要终点，优于PD-1单抗+化疗。一项II期临床数据显示，联合组在鳞状NSCLC中的ORR为71.4%，中位缓解持续时间（mDOR）为12.7个月，中位PFS为11.1个月，9个月OS率为90.4%。
一线PD-L1阳性NSCLC：三生制药707单药治疗（N=83）的ORR达到70.8%；联合化疗在非鳞状NSCLC（N=108）的ORR为58.3%，在鳞状NSCLC的ORR高达81.3%。这些数据表明PD-1/VEGF双抗联合化疗在一线治疗中具有显著的疗效优势。

PD-1/IL-2α-bias双抗融合蛋白：后线OS获益显著

IO耐药的鳞状NSCLC：信达生物IBI363（1/1.5 mg/kg剂量组，N=28）治疗PD-1/PD-L1经治患者的中位OS达15.3个月；3 mg/kg剂量组疗效更突出，cORR为36.7%，中位PFS为9.3个月，12个月OS率为70.9%。
免疫耐药的EGFR野生型肺腺癌：IBI363（0.6/1/1.5 mg/kg，N=30）的中位OS达17.5个月；3 mg/kg组cORR为24.0%，中位PFS为5.6个月，12个月OS率为71.6%。这证实了IL-2α-bias设计在逆转IO耐药方面的价值，尤其在鳞状和非鳞状NSCLC中均带来生存改善。

PD-L1 ADC与PD-1/VEGF/CTLA-4三抗：耐药后线的新选择

PD-L1 ADC：复宏汉霖HLX43在CPI经治的NSCLC（n=69）中ORR为31.9%；亚组分析显示，EGFR野生型非鳞状NSCLC（n=19）的ORR高达47.4%，提示其在IO经治人群中的高效潜力。
PD-1/VEGF/CTLA-4三抗：基石药业CS2009在临床前模型中抗肿瘤活性显著优于PD-1/VEGF双抗。在PD-1/L1经治实体瘤的I/II期临床中，低剂量组即观察到抗肿瘤活性，机制上具备同时阻断三个免疫逃逸通路的优势，但PFS和OS数据尚待成熟验证。

总结

关键临床数据汇总：多机制联合实现疗效跃升

报告核心展示了四类下一代IO疗法在NSCLC中的临床进展：PD-1/VEGF双抗在一线治疗中取得PFS终点和优异ORR；PD-1/IL-2α-bias双抗融合蛋白在IO耐药后线治疗中带来OS显著延长（中位OS达15-17.5个月）；PD-L1 ADC为经治EGFR野生型非鳞状NSCLC提供47.4%的ORR；PD-1/VEGF/CTLA-4三抗则从机制上呈现更优的免疫激活潜力。这些临床数据表明，基于PD-1/L1骨架的多靶点联合策略正在重塑NSCLC的治疗格局，有望克服现有IO疗法的耐药瓶颈。

行业投资评级与风险提示

报告维持对生物医药行业“领先大市-B”的评级，反映对创新药领域尤其是IO联合疗法前景的看好。但需关注的核心风险包括：对外授权不及预期可能影响商业价值兑现；部分关键临床终点如总生存期（OS）若无法展现出与现有疗法相比的显著优势，可能导致海外上市受阻或市场预期下调。投资者应持续跟踪各候选药物后续III期临床数据披露及监管审批进展。

报告正文