医药行业创新药前沿专题：三期临床首获突破，百亿美元NASH市场新药可期-摩熵咨询

AI精读报告

中心思想

NASH市场潜力巨大，创新药研发迎来突破

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）在全球范围内具有超过5%的高发病率，存在巨大的未满足临床需求，目前全球仅有一款药物在印度获批，预示着一个百亿美元级别的市场正虚席以待。近期，NASH领域接连取得多项临床突破，特别是甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂Resmetirom的III期临床成功，以及FGF21类似物Efruxifermin和PPAR激动剂拉尼兰诺在II期临床中同时达到关键终点，显著改善了炎症和纤维化，重塑了市场对NASH新药研发的信心。这些进展表明，NASH新药时代即将到来，为患者带来新的治疗希望。

关键靶点药物临床进展显著

NASH新药研发靶点众多，主要涵盖糖代谢、脂质代谢、胆固醇代谢、抗炎和抗纤维化五大类。尽管NASH临床开发面临复杂发病机制、疗效与安全性平衡、诊断偏差等诸多挑战，导致过往临床失败率较高，但Resmetirom、Efruxifermin和拉尼兰诺等热门靶点项目已步入临床后期并取得积极成果。Resmetirom的III期临床成功，计划于2023年下半年提交NDA；Efruxifermin的IIb期临床刷新了NASH新药有效性数据，展现出同类最优潜力；拉尼兰诺作为首个同时改善纤维化和炎症的口服NASH新药，其IIb期临床结果亦表现亮眼。此外，奥贝胆酸的上市申请再提交以及GLP-1受体激动剂司美格鲁肽的持续探索，共同推动NASH治疗领域进入新的发展阶段。

主要内容

NASH市场前景广阔，创新药研发重回风口

连续临床突破与重磅合作提振市场信心

近期，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）领域一系列热点事件使新药研发重新成为市场焦点。首先，Madrigal Pharmaceuticals公司开发的甲状腺激素受体β（THR-β）选择性激动剂Resmetirom在治疗NASH的III期临床MAESTRO-NASH中，于2022年12月19日公布了52周肝穿数据，结果显示在80mg和100mg两个剂量下，NAS下降超过2分的比例以及至少一个阶段纤维化改善的比例均显著超过安慰剂组，同时达到主要终点和关键次要终点，成为NASH领域首个成功的III期临床项目。Madrigal公司计划于2023年下半年向FDA提交NDA申请，寻求Resmetirom的加速批准。

其次，2022年9月14日，美国生物技术公司Akero Therapeutics公布了其自主研发的FGF21类似物Efruxifermin（曾用名AKR-001）在IIb期HARMONY临床研究中的突破性结果。该药物在给药24周后，能改善41%受试者的肝纤维化程度，刷新了NASH新药的有效性数据，改善幅度为对照组的2倍，被认为是目前NASH临床数据中表现最佳的项目，为NASH治疗领域树立了新的里程碑。

再者，2022年9月22日，正大天晴与Inventiva公司签订许可协议，引进了潜在的Best-in-class NASH口服新药PPAR激动剂拉尼兰诺（Lanifibranor）在大中华区的开发、生产和商业化权益。此次合作涉及1200万美元的首付款以及最高不超过4000万美元的潜在临床及注册里程碑付款，进一步凸显了NASH新药的市场价值和合作潜力。

此外，Intercept公司在对奥贝胆酸（OCA）REGENERATE关键III期临床数据重新分析后，计划近期重新向FDA提交NASH治疗的NDA申请。这些连续的临床突破和重磅合作事件，共同重铸了市场对NASH新药的信心，使得NASH新药研发再次回到风口。

NASH患病率高，治疗需求巨大

NASH是多因素造成的代谢紊乱疾病，也是非酒精性脂肪肝（NAFLD）进展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌等终末期肝病的关键阶段。NASH的病理学特征包括肝细胞脂肪变性、气球样变、小叶内炎症和细胞外周纤维化。由于NASH阶段的慢性炎症和肝纤维化可能导致肝脏不可逆损伤，因此早期发现和治疗对于控制疾病进程至关重要。根据派格生物招股书引用的弗若斯特沙利文报告，NAFLD患者随访10-20年肝硬化发生概率为0.6%-3%，而NASH患者在10-15年内发生肝硬化的概率高达15%-25%。

目前，NASH的全球发病率超过5%。弗若斯特沙利文预计，全球NAFLD患者将从2020年的17.6亿增长至2030年的24.3亿人，全球NASH患者将从2020年的3.5亿增长至2030年的4.9亿人。在中国，NAFLD患者在2020年接近2亿人，预计到2030年将达到2.8亿人；NASH患者在2020年为3870万人，预计到2030年将达到5550万人。这些数据表明，NASH在全球和中国都面临着巨大的患者群体和未满足的临床需求。

NASH的诊断金标准是肝穿刺活检，但其创伤性较大。临床研究中，肝穿刺病理学常规进行NAFLD活动度积分（NAS）和肝纤维化分期。NAS评分（0-8分）中，NAS>4分可诊断为NASH。肝纤维化分期包括F1-F4四个阶段，F2/3阶段患者占比约35%，是药物治疗的黄金阶段。

现有疗法不足，百亿美元市场虚席以待

目前，FDA尚未批准任何用于治疗NASH或NAFLD的新药。全球范围内，仅有一款名为Saroglitazar Magnesium的药物在印度获批NASH适应症，但在美国仍处于II期临床阶段，且其临床终点设置不符合FDA等主流监管机构的要求，因此未获得广泛认可。

现有NASH对症疗法效果有限，主要包括控制饮食、多运动以及使用维生素E、二甲双胍和己酮可可碱等老药，这些疗法在一些欧美小样本临床试验中被证实对NASH有效，并在欧洲和日本的临床指南中被推荐。然而，这些疗法通常治标不治本，无法有效改善患者的肝纤维化程度。部分西方NASH患者也会进行缩胃减肥手术，但同样无法改善肝纤维化。中华医学会发布的《非酒精性脂肪性肝病防治指南》（2018更新版）也指出，我国NASH患者可选择减肥手术或代谢综合征相关药物，通过间接治疗降低心血管疾病风险。

由于NASH患者人数众多且疾病不可逆转，一旦有新药上市，患者可能需要终身服药，因此NASH新药的研发具有广阔的市场前景。弗若斯特沙利文报告预测，全球非酒精性脂肪肝病相关药物市场规模将从2020年的19亿美元快速增长至2030年的322亿美元。在中国，相关药物市场规模预计将从2020年的7亿元人民币增长至2030年的355亿元人民币，2020-2025年和2025-2030年间的复合年增长率分别为37%和61.4%。这一巨大的市场空间正虚席以待，等待创新药物的填补。

NASH新药研发挑战与靶点多元化布局

复杂发病机制导致靶点多样性

NASH的发病机制复杂，被广泛接受的病理解释为“二次打击”假说，即由胰岛素抵抗叠加炎症和氧化应激反应造成。这种复杂性导致NASH新药的研发需要针对多个生物信号通路和靶点。当前全球NASH新药在研项目主要集中在小分子、多肽和单抗等传统药物，同时也有Arrowhead、Ionis和Alnylam等公司探索RNA疗法。

被广泛研究的NASH靶点主要分为五类：

脂质代谢靶点： 包括PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）、FGF19/21（成纤维细胞生长因子19/21）、FASN（脂肪酸合成酶）。
糖代谢靶点： 主要有GLP-1（胰高血糖素样肽-1）、FGF21等。
胆固醇代谢靶点： 包括THR-β（甲状腺激素受体β）、FXR（法尼醇X受体）、FGF19。
抗炎靶点： 如CCR2/5（C-C趋化因子受体2/5）和ASK1（凋亡信号调节激酶1）。
抗纤维化靶点： 例如ASK1、LOXL-2（赖氨酰氧化酶样蛋白2）、Gal-3（半乳糖凝集素-3）等。

国内NASH新药研发也呈现出多元化布局。据Insight数据库统计，国内处于临床阶段的NASH药物共32款，其中25款由国内药企负责开发。歌礼制药在FXR、FASN和THR-β靶点均有布局，进展最快的项目处于临床II期。正大天晴针对FXR、FGF21等靶点布局了3款产品，正在进行临床I期研究。东阳光和众生药业各有2款产品进入临床阶段。微芯生物的PPAR抑制剂西格列他钠也在开展II期临床探索用于NASH治疗的潜力。值得注意的是，FXR激动剂在国内药企中扎堆现象明显。

临床开发道阻且长，五大难点待解

尽管NASH新药研发投入巨大，但临床试验失败比例较高，吉利德、诺华、Genfit和Albireo等公司在NASH研究中均遭遇过挫折。例如，曾被寄予厚望的FXR激动剂奥贝胆酸，其上市申请在2020年被FDA拒绝，原因被推测为疗效不够显著且副作用明显。

FDA对NASH新药的审批要求严格，指南要求将非肝硬化（F2/F3）和代偿期肝硬化（F4）患者分开，加速审批只适用于非肝硬化NASH。此外，FDA明确要求NASH临床试验需提供肝穿病理数据，且只有在II期临床中获得52周肝穿数据的候选药物才能开展III期临床。FDA设定的两个替代终点包括：穿刺病理NASH resolution（炎症0-1分，气球样变0分，脂肪变不增加）且纤维化不恶化，或纤维化改善至少1级且NASH不恶化，达到其中一个即可有条件获批。目前国内临床标准与美国一致，而欧洲EMA则要求两个终点都达到才能批准。

从失败的临床经验来看，NASH新药研发的主要难点包括：

NASH发病机制的复杂性： NASH是多种风险因素、多种细胞类型和多种组织器官平行相互作用的结果，生物信号通路相互交织，单一靶点干预可能不足以产生显著疗效。
疗效与安全性的平衡把控： 对于NASH这类慢性病，通常需要系统给药，炎症和免疫的药物调控需要维持恰到好处的平衡，疗效与安全性的平衡难以把握。
肝穿病理诊断存在偏差： 肝活检作为金标准，存在取样偏差、主观读片偏差等人为因素，可能影响患者入选、分组和疗效评价。其他无创诊断结果目前与疾病进展相关性不高，仅用于探索性临床。
动物模型不能完全模拟人类NASH病理特征： NASH的临床表型复杂，常与糖尿病、肥胖、心血管等疾病共存，且实验动物个体差异大，难以找到完美模拟人类NASH病理特征、发病机制和并发症的模型。FDA指南强调正确的NASH动物模型应反映药物的具体作用机制。
疾病进程受生活方式影响较大： 患者生活习惯的调整会影响肝脂变性和纤维化进程，这可能是部分临床失败案例中安慰剂组数据优于给药组的原因。

热门靶点创新药临床进展分析

THR-β激动剂：Resmetirom三期临床里程碑式突破

THR-β激动剂通过调节线粒体活性促进肝脏脂肪分解，被认为是治疗NASH的有效途径。Madrigal公司的Resmetirom（MGL-3196）是目前NASH适应症研发进展最快的THR-β激动剂。其III期临床MAESTRO-NASH研究于2019年启动，入组约2000名NASH患者（F1阶段占比15%，F3阶段超过50%，其余为F2），随机接受80mg、100mg Resmetirom或安慰剂治疗。2022年12月19日公布的52周肝穿数据显示，Resmetirom在80mg和100mg两个剂量下均达到两个主要替代终点：NAS下降超过2分且纤维化没有恶化（26%-30% vs 安慰剂组10%），或至少一个阶段纤维化改善且NAS没有恶化（24%-26% vs 安慰剂组14%），均显著超过安慰剂组。关键次要终点方面，两个给药组在第24周的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低12%-16%，显著高于安慰剂组（增加1%）。安全性方面，Resmetirom表现出良好的安全性，常见不良事件为轻度和短暂性腹泻及轻度恶心。Madrigal公司计划于2023年下半年向FDA提交NDA申请。

此外，Viking Therapeutics开发的THR-β激动剂VK2809在IIa期临床中，治疗12周时高剂量组NASH患者LDL-C水平明显降低（10mg QOD -18.9%、10mg QD -18.3%），MRI-PDFF评分显示肝脏脂肪水平相比基线降低约50%。歌礼制药自主研发的THR-β选择性激动剂ASC41正在进行全球II期临床，I期临床显示其降脂效果显著，实现甘油三酯降低30%以上所需剂量仅为1mg，远小于Madrigal和Viking公司披露的所需剂量。

FXR激动剂：奥贝胆酸再提交申请，国内布局活跃

FXR激动剂通过激活FXR抑制胆汁酸合成，被广泛研究用于治疗肝脏代谢疾病。Intercept公司的奥贝胆酸（OCA）曾获批用于原发性胆汁性肝硬化（PBC），并在NASH治疗领域一度领先，于2015年被FDA授予突破性药物资格。然而，其首次上市申请在2020年6月被FDA拒绝，原因在于中期组织学终点数据获益不确定且副作用明显（25mg/d剂量组超过一半受试者出现皮肤瘙痒，部分患者LDL升高）。

2022年7月，Intercept宣布共识小组对REGENERATE关键III期中期数据再分析结果积极，OCA 25mg/d组在18个月时肝纤维化程度至少改善1级且NASH没有恶化的比例相对于安慰剂组显著性稍有增加（22.4% vs 9.6%，p<0.0001）。公司计划根据再分析数据在2022年底前重新提交OCA用于NASH引起肝纤维化的新药申请。然而，瘙痒仍是最主要的副作用（OCA 25mg 55%，安慰剂24%），LDL升高和肝脏安全性事件在高剂量组中发生概率更高。此外，OCA针对代偿性肝硬化（F4）患者的III期REVERSE研究在2022年9月底宣布失败，未达到主要终点，且高剂量组有更高的瘙痒、胆结石和肝脏安全事件发生率。OCA早期已暴露出安全性问题，FDA在2018年已在其说明书中加上黑框警告，强调在中度和重度肝损害患者中存在肝失代偿及肝衰竭风险，因此其再次申请前景仍不明朗。

国内在研FXR激动剂扎堆，包括雅创医药与华东医药合作的HPG1860（美国IIa期临床）、东阳光的HEC96719（II期）、歌礼制药的ASC42（I期）、正大天晴的TQA3526（I期）、四环医药的XAP-5610（I期）和石药集团的SYHA1805（I期）等，目前暂未有临床数据公布。

GLP-1受体激动剂：司美格鲁肽探索与联合用药

GLP-1受体激动剂主要用于糖尿病治疗，通过改善NASH患者的肝脏脂肪含量，也成为NASH新药的热门类型。诺和诺德公司的司美格鲁肽（Semaglutide）已获批用于2型糖尿病，其NASH适应症已获得美国和中国的突破性疗法认证。

在一项为期72周的合并F1-F3期肝纤维化的NASH患者II期临床试验（NCT02970942）中，每日1次皮下注射司美格鲁肽0.4mg可使59%的患者实现NASH resolution且纤维化无恶化，显著高于安慰剂组的17%（P<0.001）。然而，纤维化改善且NASH无恶化比例未显示出组间显著差异，未达到次要终点。此外，2022年6月诺和诺德公布的另一项针对代偿性肝硬化NASH患者（F4）的II期临床数据（NCT03987451）显示，司美格鲁肽组仅10.6%患者的肝纤维化得到改善且NASH没有恶化，低于安慰剂组的29.2%，研究未达到主要终点。

司美格鲁肽的全球III期国际多中心临床（NCT04822181）正在进行中。同时，公司也在积极探索联合用药方案，司美格鲁肽与吉利德在研的FXR激动剂Cilofexor及ACC抑制剂Firsocostat联用的II期临床（NCT03987074）结果积极，显示联合治疗能更显著改善肝脂变性及非侵入性纤维化，且耐受性良好。国内方面，图微安创开发的GCGR/GLP1R双靶点激动剂TB001已获IND批准，用于治疗NASH及其引起的肝纤维化。

FGF19/21类似物：Efruxifermin效果亮眼，潜力巨大

FGF19/21类似物通过调控糖脂代谢，作为NASH潜在疗法受到关注。Akero的Efruxifermin（FGF21类似物）在IIb期HARMONY研究中取得突破性进展。该研究纳入128位F2-F3阶段NASH患者，治疗24周后，50mg高剂量组中41%受试者肝脏纤维化程度明显改善，28mg低剂量组改善比例为39%，而对照组为20%。在高剂量组中，76%患者NASH症状得到缓解，低剂量组为47%，安慰剂组仅15%。这些结果符合FDA和EMA对NASH新药临床研究的监管指南要求，Efruxifermin已获FDA快速通道资格，公司将申请突破性疗法认定。安全性方面，Efruxifermin两个剂量组均可减轻体重，无LDL增加，血糖控制和血脂异常均有改善，对合并心血管疾病的NASH患者友好。

89 Bio公司研发的Pegozafermin（BIO89-100，FGF21类似物）在Ib/IIa期概念验证临床中也获得积极结果，20名患者队列中，63%的患者达到NAS评分改善2分以上且肝纤维化没有恶化，74%患者达到NAS评分改善2分以上。

然而，FGF21类似物的研发并非一帆风顺。百时美施贵宝（BMS）从Ambrx获得的BMS-986036（peg-belfermin）在IIb期研究结果后临床开发计划搁置。NGM Biopharmaceuticals的FGF19工程类似物Aldafermin针对NASH伴F2/F3期纤维化的IIb临床（ALPINE 2/3）未能达到主要终点，公司决定不再开展针对F2/F3 NASH的III期临床，目前正探索F4期治疗潜力。

国内方面，正大天晴从安源医药引进两款创新生物药AP025（长效FGF融合蛋白，I期临床）和AP026（FGF21/GLP-1双功能蛋白，临床前阶段）在大中华区和部分亚太区的独家权益。