医药行业创新药前沿专题：从难治到突破，EGFR 20外显子插入突变正被攻克

中心思想 EGFR ex20ins突变：未满足的临床需求与市场潜力 EGFR 20外显子插入突变（EGFR ex20ins）是非小细胞肺癌（NSCLC）中第三大EGFR突变亚型，约占NSCLC患者的2%，且在亚洲人群中发病率更高。然而，现有的一、二、三代EGFR小分子抑制剂均未获批该适应症，且真实世界研究显示其疗效远不及常见突变，导致该病种存在巨大的未满足临床需求。随着NGS等二代测序技术的推广，更多ex20ins患者得以确诊，预计到2030年，EGFR-TKIs全球市场规模将达232亿美元，其中ex20ins市场有望突破20亿美元。 创新疗法突破：从难治到可治 尽管EGFR ex20ins突变因其独特的空间构象变化，使得传统靶向药难以有效结合，但近年来，全球已有强生的Amivantamab双抗和武田的Mobocertinib小分子抑制剂获批上市，打破了无药可用的困境。同时，迪哲医药的舒沃替尼、Cullinan的CLN-081、艾力斯的伏美替尼等国产及国际创新药也披露了积极的临床数据，显示出优异的客观缓解率（ORR），尤其在脑转移患者中也展现出潜力。这些突破性进展预示着EGFR ex20ins突变正逐步被攻克，为患者带来了新的治疗希望。 主要内容 投资策略 治疗EGFR ex20ins突变的市场具有巨大的发展潜力，主要基于以下三点： 疾病发病率较高：EGFR ex20ins突变约占所有NSCLC患者的2%，是仅次于Del19和L858R两大常见突变的第三大EGFR突变亚型，尤其在亚洲人群中比例更高。 大量未满足的临床需求：目前已上市的传统一、二、三代EGFR抑制剂及化疗对ex20ins突变患者疗效欠佳。真实世界研究显示，ex20ins突变患者的中位总生存期（mOS）仅为常见突变患者的一半左右，长期缺乏有效治疗。 两款新药已上市，成药性得到验证：2021年，强生的Amivantamab（EGFR/c-Met双抗）和武田的Mobocertinib（EGFR小分子抑制剂）相继获批，验证了该领域的成药性。 基于上述潜力，报告建议关注： 迪哲医药：作为国产ex20ins突变产品的领军者，其舒沃替尼在2022年ESMO大会上更新数据显示，治疗EGFR ex20ins NSCLC患者的ORR高达59.8%，对脑转移患者的ORR也达到48.4%，有望成为Best-in-class产品。 艾力斯：其三代EGFR抑制剂伏美替尼已获批常见突变适应症，并在ex20ins突变患者的初步试验中展现出优秀疗效（ORR=60%，DCR=100%），有望为公司贡献业绩弹性。 EGFR ex20ins突变概述 Ex20ins 是发病率第三的 EGFR 突变亚型 EGFR突变是肺腺癌人群中最常见的可靶向驱动基因变异，约占NSCLC驱动基因突变率的28%，亚洲人群中高达40%-50%。其中，ex20ins亚型患者约占整体NSCLC人群的2%左右，是发病率仅次于Del19和L858R两种常见突变的第三大亚型。ex20ins突变主要分布于20外显子的C-螺旋结构域及其末端环状区，不同插入位点对治疗敏感性存在差异。随着NGS（下一代测序）基因检测的推广应用，EGFR ex20ins的检出率有望进一步提升，患者人群数量可能随之上升。 现有治疗手段对 ex20ins 疗效欠佳 目前全球已上市的八款传统一、二、三代EGFR抑制剂均未获批ex20ins突变适应症。多项小样本临床试验显示，大多数EGFR抑制剂对ex20ins突变患者的疗效远不及常见突变。例如，奥希替尼即使使用两倍剂量（160mg/天），中位无进展生存期（mPFS）也仅为6.8个月，远低于其一线治疗常见突变的19.8个月。真实世界研究数据同样不理想，一项韩国大样本回顾性研究显示，ex20ins突变患者的mOS仅为13.9个月，约为常见突变患者的1/2至1/3。国内研究也表明，一线化疗mPFS为6.4个月，而一线EGFR-TKI治疗mPFS仅为2.9个月，预后甚至差于化疗。现有EGFR-TKI对ex20ins突变不敏感，主要与突变位点改变了EGFR的空间构象，导致药物结合口袋缩小，以及与野生型EGFR亲和力相似，治疗窗窄有关。 EGFR ex20ins靶向药为患者提供全新诊疗手段 经过十余年的探索，EGFR ex20ins靶向药终于上市。2021年，强生的Amivantamab（EGFR/c-Met双抗）和武田的Mobocertinib（EGFR小分子抑制剂）相继获批，打破了ex20ins突变患者无有效药物的困境。同时，迪哲医药的舒沃替尼（ORR 59.8%）、Cullinan的CLN-081（ORR 41%）等在研药物也公布了积极的临床进展。Amivantamab和Mobocertinib已被纳入美国NCCN和中国CSCO的NSCLC指南推荐。据弗若斯特沙利文预测，全球EGFR-TKIs市场规模到2030年将达到232亿美元，若ex20ins市场占10%，则将突破20亿美元。NGS的推广应用将进一步助力市场提升。 治疗 EGFR ex20ins 突变的重点产品 Amivantamab：全球首款上市的 EGFR ex20ins靶向药 Amivantamab (JNJ-61186372) 是强生开发的一种具有免疫细胞导向活性的全人源EGFR-MET双特异性抗体，通过阻断EGFR/c-Met下游信号通路和Fc段介导的ADCC/ADCP效应实现抗肿瘤作用。其Ⅰ期CHRYSALIS研究结果显示，在81例既往接受过含铂化疗的ex20ins患者中，ORR达到40%（3例CR，29例PR），mDOR为11.1个月，mPFS为8.3个月，mOS为22.8个月。安全性方面，13%和4%的患者因治疗相关不良反应而剂量减少和停药。然而，Amivantamab作为双抗，其透脑性有限，对脑转移患者疗效欠佳，后期研究正尝试与透脑性较好的拉泽替尼联用以改善疗效。基于CHRYSALIS试验数据，Amivantamab于2020年5月获FDA批准上市，成为全球首个获批治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的药物。 Mobocertinib：全球首款上市的 EGFR ex20ins小分子口服药 Mobocertinib（TAK-788）由武田开发，通过优化分子结构，使其异丙酯能与ex20ins突变体上的结合口袋相互作用，改变构象以增强药物亲和力，从而有效结合并抑制突变体。其临床试验主要分析人群为铂类预处理患者（PPP队列，114例）和EXCLAIM队列（96例），亚洲人群比例较高（60%-69%）。PPP队列的IRC评估ORR为28%，mPFS为7.3个月，mOS为24.0个月。EXCLAIM队列的IRC评估ORR为25%，mPFS为7.3个月。Mobocertinib的颅内活性可能仍有限，治疗脑转移患者的ORR为18%，mPFS为3.7个月。安全性方面，PPP队列有47%发生≥3级TRAE，FDA因此给予了QT间期延长、间质性肺炎、心脏毒性和腹泻的黑框警告。Mobocertinib于2021年9月获FDA批准上市，并已在国内提交NDA，有望成为国内首个上市的治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的小分子靶向药。 舒沃替尼：全球潜在最佳的国产治疗 EGFR ex20ins药物 舒沃替尼（DZD-9008）是迪哲医药自主研发的全球首创小分子抑制剂，对EGFR 20号外显子插入突变具有较强抑制作用，而对野生型EGFR抑制作用较弱，选择性优于同类竞品，有望获得更高的安全窗。2022年ESMO大会公布的中国注册临床试验（WUKONG-6）结果显示，在97例既往化疗失败的EGFR ex20ins突变型晚期NSCLC患者中，确认的客观缓解率（cORR）达到59.8%，基线伴脑转移患者的cORR也高达48.4%。舒沃替尼在不同ex20ins亚型中均显示疗效，且不良反应发生率相对较低。舒沃替尼已获得CDE和FDA双“突破性疗法认定”，并于2022年12月启动国际多中心III期临床，预计2023年提交FDA加速批准上市申请和NMPA附条件上市申请，有望成为Best-in-class产品。 波齐替尼：研发进程一波三折的 ex20ins抑制剂 波齐替尼由Spectrum Pharmaceuticals研发，最初用于乳腺癌，后转向EGFR ex20ins突变NSCLC。其ZENITH20队列一数据初期并不理想（ORR 14.8%，mPFS 4.2个月），导致中国II期临床试验中止。然而，2022年《Cancer Cell》刊登的最新研究结果显示，50名患者口服16mg波齐替尼，研究者和BICR确认的ORR分别为32%和31%，mDOR为8.6个月，mPFS为5.5个月，mOS为19.2个月。研究发现，插入位点在near-loop区域的患者获益更高。但波齐替尼安全性略有不足，72%患者因副作用导致剂量减少。此外，波齐替尼治疗Her2 ex20ins患者获益欠佳，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以9票对4票投票不赞成其临床收益，认为其益处未超过风险。 CLN-081：高效低毒的EGFR ex20ins疗法 CLN-081（曾用名TAS6417）是日本大鹏制药研发的一款小分子EGFR抑制剂，对EGFR ex20ins具有高度选择性亲和力，其IC50比（野生型/突变型）>5倍以上。临床前数据显示，CLN-081对常见、罕见及各类ex20ins突变均能高效抑制，且对野生型EGFR抑制力低，意味着靶向性高，不良反应少。2022年ASCO大会更新的Ⅰ/Ⅱa期研究数据显示，在39例接受100mg/bid（RP2D）的患者中，ORR达到41.0%，mDOR超过21个月，mPFS为12个月。RP2D方案治疗下，仅2例发生≥3级TRAEs，治疗减量率和停药率分别为13%和5%。再鼎医药已获得CLN-081大中华区权益，FDA于2022年1月授予其突破性疗法资格，未来有望推进到一线适应症。 伏美替尼：三代EGFR抑制剂向 ex20ins拓展 伏美替尼是艾力斯研发的三代EGFR抑制剂，已获批常见突变NSCLC适应症。其结构引入独特的三氟乙氧基吡啶结构，对EGFR ATP结合区域有高亲和力，且伏美替尼及其主要代谢产物（AST5902）对ex20ins同样具有高选择性（抑制野生型EGFR的IC50分别是抑制Ex20ins EGFR的10倍和13倍），奠定了临床应用的安全性基础。2021年ESMO大会公布的早期数据显示，10名EGFR ex20ins晚期NSCLC患者接受240mg伏美替尼治疗，所有患者靶病灶肿瘤缩小，ORR为60%，DCR达到100%，且在3倍标准剂量下无1例患者出现≥3级不良事件。2022年4月，CDE授予伏美替尼治疗EGFR ex20ins突变NSCLC适应症突破性疗法认定，有望实现三代EGFR抑制剂治疗ex20ins突变的突破。 风险因素 产品研发速度不及预期或研发失败的风险：除已上市产品外，多数在研产品仍处于临床试验阶段，存在患者入组、试验开展、结果分析速度影响上市预期，甚至研发失败的风险。 产品商业化不及预期：产品上市后需面临进院、患者教育、医保谈判等多重挑战，商业化存在不确定性。此外，EGFR ex20ins突变患者的检出依赖于NGS测序覆盖率，若伴随诊断渗透率低，将不利于产品商业化。 产品安全性不及预期：部分已上市或在研产品存在安全性问题，如Mobocertinib被FDA给予黑框警告，Amivantamab也存在不良反应导致剂量调整或停药的情况。安全性不足可能导致患者依从性差、DOT（治疗持续时间）短，并可能受到监管机构的使用限制，影响销售。 市场竞争加剧：目前全球已有两款针对EGFR ex20ins的药物上市，Mobocertinib已在国内提交NDA，且有十余个企业正在进行临床试验。未来市场竞争可能加剧，导致单个企业产品销售不及预期。 总结 EGFR 20外显子插入突变（EGFR ex20ins）是非小细胞肺癌中一个具有挑战性但潜力巨大的靶点。尽管过去长期缺乏有效治疗手段，且传统EGFR抑制剂疗效有限，但随着强生Amivantamab和武田Mobocertinib的获批上市，以及迪哲医药舒沃替尼、Cullinan CLN-081、艾力斯伏美替尼等创新药物在临床试验中展现出的积极数据，EGFR ex20ins突变正在被逐步攻克。这些创新疗法不仅提供了更高的客观缓解率，部分药物还在脑转移患者中显示出良好疗效，并具有更好的安全性。随着NGS检测技术的普及和新药的不断涌现，EGFR ex20ins治疗市场预计将迎来快速增长，市场规模有望突破20亿美元。然而，产品研发、商业化、安全性及市场竞争等风险仍需关注。总体而言，EGFR ex20ins领域正从“难治”走向“可治”，为患者带来了新的希望，也为医药行业带来了巨大的发展机遇。