创新药周报：BI与瑞博生物合作开发NASH小核酸疗法，关注国产小核酸进展

中心思想 小核酸药物市场潜力与国产化进程加速 本报告核心观点指出，小核酸药物作为一种新型疗法，正凭借其独特的基因调控机制和递送技术（特别是GalNAc技术）的进步，从罕见病领域向更广阔的慢性病市场进军，展现出巨大的商业价值增长潜力。中国在这一领域正迎头赶上，以瑞博生物为代表的国内企业不仅在技术平台建设上取得突破，更通过与国际巨头的合作（如与勃林格殷格翰在NASH领域的合作）和国内授权（如与齐鲁制药在PCSK9领域的合作），加速了国产小核酸药物的临床开发和商业化进程。 创新药交易活跃，多领域取得突破 本周创新药市场交易活跃，国内外合作频繁，显示出全球生物医药领域对创新疗法的高度关注和投入。中国创新药企在抗体偶联药物（ADC）、基因疗法、小核酸药物等前沿领域持续取得临床进展和监管审批，并积极参与国际合作，进一步提升了中国创新药在全球舞台上的影响力。同时，国内创新药研发管线持续丰富，多款新药进入临床试验或上市申请阶段，预示着未来市场将有更多创新产品涌现。 主要内容 小核酸药物：作用机制、技术进展与市场前景 小核酸药物是一种通过靶向mRNA，在基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的新型疗法，其药物成分由特定设计的核苷酸序列构成。这类药物主要包括单链的反义寡核苷酸（ASO）和双链核苷酸（siRNA），通过碱基互补配对原则调控蛋白质表达以达到治疗效果。当前，GalNAc技术是推动小核酸药物发展的重要驱动力，它能实现肝脏特异性递送，显著提升药物的依从性和有效性，从而使小核酸药物的应用范围从单基因罕见病扩展到蛋白沉积疾病、肝脏慢性疾病等常见病领域，商业价值有望大幅增长。此外，靶向肝脏以外其他组织的递送系统也在积极研发中，并已进入临床阶段。 瑞博生物与勃林格殷格翰合作开发NASH疗法 2024年1月3日，中国瑞博生物与德国勃林格殷格翰达成战略合作，共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法。此次多靶点合作的总交易金额超过20亿美元，瑞博生物将获得预付款、里程碑付款以及上市产品的阶梯式销售提成。NASH是一种由肝脏脂肪蓄积引发的炎症性肝病，全球患者超过4.4亿，目前尚无获批药物，存在巨大的未满足临床需求。瑞博生物利用其领先的RIBO-GalSTARTM技术平台，能够特异性靶向肝细胞中的致病基因，选择性抑制mRNA，为NASH患者带来新的治疗选择。 瑞博生物在慢性病领域的多样化布局 瑞博生物成立于2007年，专注于小核酸创新技术和药物研发，建立了涵盖序列设计、递送技术、稳定化修饰、生物分析等在内的全技术链整合平台。其自主研发的RIBO-GalSTARTM肝靶向递送技术平台具有特异肝靶向、高效和长效特征，目前公司拥有8款临床品种，其中5款基于该技术。 PCSK9 siRNA大中华区权益授予齐鲁制药： 2023年12月15日，瑞博生物将抗PCSK9小核酸新药RBD7022在大中华区的开发、生产和商业化权利授权给齐鲁制药，总交易金额超过7亿元人民币，并享有最高两位数的特许权使用费率。RBD7022是一款基于RIBO-GalSTARTM技术开发的GalNAc缀合siRNA药物，旨在通过抑制PCSK9表达来降低LDL-C水平，目前处于I期临床研究阶段，有望实现数月甚至更长周期的给药间隔，显著提高患者依从性。全球首款PCSK9小核酸药物Inclisiran已于2021年底获批，每半年注射一次，能持久显著降低LDL-C。 其他慢性病小核酸药物布局： RBD4059（靶向FXI）： 一款高效且长效的止血性抗血栓GalNAc-siRNA药物，通过抑制凝血因子XI阻断内在凝血途径，有望提供低出血风险的抗血栓手段，目前处于I期临床试验阶段。瑞博生物是全球首家推出靶向FXI的GalNAc-siRNA药物的公司。 RBD5044（靶向ApoC3）： 用于治疗高甘油三酯血症（HTG）的GalNAc-siRNA药物，通过RNAi机制靶向APOC3，有望长期有效降低甘油三酯和含ApoB的脂蛋白，挽救动脉粥样硬化性心血管疾病患者生命，目前处于I期临床试验阶段。 R0797070（靶向AGT）： 靶向肝血管紧张素原（AGT）的GalNAc-siRNA药物，旨在改善心脏重构和降血压。临床前数据显示其能高效抑制肝脏AGT表达，持续降低血压，并显著改善左心室肥厚，有望为顽固性高血压患者提供更好的血压控制和心脏保护，即将启动IND-enabling研究。 国内小核酸药物临床研发概览 国内小核酸药物的临床研发管线日益丰富，涵盖罕见病、慢性病、感染类疾病和肿瘤等多个领域。 罕见病领域： 如舶望制药的BW-20805（遗传性血管性水肿，siRNA，I期）、艾码生物的ER2001（亨廷顿氏病，siRNA，I期）、Arrowhead&维亚臻的ARO-APOC3（家族性高乳糜微粒血症，siRNA，III期）。 慢性病领域： 瑞博生物布局广泛，包括RBD4988（2型糖尿病，ASO，II期）、RBD7022（高胆固醇血症，siRNA，I期）。此外，石药集团、齐鲁制药/瑞博生物、大睿生物、圣因生物等均有PCSK9靶点siRNA药物处于临床或IND阶段。血脂异常领域还有Lipigon/先衍生物的A24110He（ANGPTL4，ASO，IND）、润佳/君实的JS401（ANGPTL3，siRNA，I期）等。高血压领域，舶望制药的BW-00163（AGT，siRNA，I期）和靖因药业的SRSD107（factor XI，siRNA，IND）也备受关注。 感染类疾病： 慢性乙型肝炎是重点，如腾盛博药的VIR-2218（siRNA，II期）、瑞博生物的RBD1016（siRNA，I期）、星曜坤泽的HT-101（siRNA，I期）以及齐鲁制药/Arbutus的AB-729（siRNA，IND）等。 肿瘤领域： 圣诺医药的STP705（原位鳞状细胞癌等，siRNA，II期）和STP707（多发性实体瘤/肝纤维化等，siRNA，IND），瑞博生物的RBD 1006（AR-V7阳性转移性CRPC，ASO，II期），悦康药业的CT-102（肝细胞癌，ASO，II期）等。 国内创新药市场动态 创新药企股价表现与市值分布 本周（截至2024年1月6日），国内创新药企股价表现分化。涨幅前五的公司包括华领医药（+19.8%）、天境生物（+12.1%）、天演药业（+9.8%）、科伦博泰（+8.9%）和拓臻生物（+4.5%）。跌幅前五的公司则为科笛（-32.6%）、来凯医药（-30.7%）、兆科眼科（-26.1%）、北海康成（-22.2%）和博安生物（-21.7%）。在市值方面，恒瑞医药以2676亿元位居榜首，百济神州、翰森制药、信达生物等也保持较高市值，显示出头部企业的市场地位。 新药受理与企业公告 本周国产新药受理数量保持活跃，共计14个IND（临床试验申请）和1个NDA（新药上市申请）。 IND受理： 包括信达生物的IBI129、科弈药业的KQ-2003自体嵌合抗原受体T细胞注射液、默沙东的注射用MK-2870、禾元生物的重组人糜蛋白酶、先祥医药的注射用SIM0500、智翔金泰的赛立奇单抗注射液、新时代药业的洛奈利单抗注射液、南开大学的CP0119片、正大天晴的TQB3006片、贝达药业的BPI-221351片和BPI-520105片、揽月生物的SKG0106眼内注射溶液、伟德杰生物的注射用VDJ010、绿叶嘉奥的LPM526000133富马酸盐胶囊以及安润医药的AMX3009马来酸片。 NDA受理： 智翔金泰的赛立奇单抗注射液（放射学阳性中轴型脊柱关节炎适应症）获得受理。 企业公告亮点： 益方生物： 格舒瑞昔片（KRAS G12C突变NSCLC）上市申请获受理。 泽璟制药： 重组人凝血酶获批上市，用于手术创面止血。 君实生物： 特瑞普利单抗注射液新增可切除IIIA-IIIB期NSCLC围手术期治疗适应症获批。 药明巨诺： 与2seventy bio合作开发自身免疫性疾病CAR T细胞疗法，有资格收取高位双位数百万美元的里程碑付款及全球销售提成。 恒瑞医药： 醋酸阿比特龙片新增mCRPC和mHSPC适应症获批；SHR8554注射液（骨科手术后中重度疼痛）上市申请获受理；多款新药获批临床试验。 先声药业： 注射用苏维西塔单抗联合化疗治疗复发性铂耐药卵巢癌III期临床试验达到主要终点。 康方生物： 开坦尼（PD-1/CTLA-4）联合化疗用于一线治疗胃癌的新适应症上市申请获受理。 歌礼制药： THRβ激动剂ASC41片治疗NASH的II期临床试验取得积极期中结果。 和誉： CD73抑制剂ABSK051临床试验完成首例患者给药。 创新药交易事件分析 本周创新药交易事件频繁，多项重磅合作达成，涉及金额巨大。 国内企业对外授权： 瑞博生物： 与勃林格殷格翰合作开发NASH小核酸疗法，总交易金额超20亿美元。 宜联生物： 与罗氏达成全球合作和许可协议，共同开发c-MET ADC候选产品YL211，罗氏将支付5000万美元首付款及近期里程碑付款，潜在里程碑付款近10亿美元。 英矽智能： ISM5043项目授权给Menarini，交易金额5亿美元。 安锐生物： ARTS-021及临床前项目授权给Avenzo Therapeutics，交易金额10亿美元；EGFR L858R变构抑制剂授权给AstraZeneca，交易金额5.4亿美元。 百奥泰： 普贝希（贝伐珠单抗）授权给Macter。 迈威生物： TK006项目对外许可。 百奥赛图： RenMab® & RenLite®平台授权给Manhattan Bio。 国际合作与收购： Alnylam与罗氏就Zilebesiran（AGT siRNA）达成战略协议，潜在交易价值高达28亿美元。 辉瑞的血友病B基因疗法Beqvez获加拿大卫生部批准上市。 Agios Pharmaceuticals的口服疗法mitapivat治疗非输血依赖性地中海贫血的III期临床试验达到主要终点。 其他国际合作包括AstraZeneca与Turbine、Omniose的合作，Merck KGaA与Inspirna的许可，Novo Nordisk与Cellarity、Omega Therapeutics的合作等，涉及AI平台、基因疗法、小分子药物等多个前沿领域。 全球创新药进展 罗氏与宜联生物c-MET ADC合作 1月2日，宜联生物与罗氏达成全球合作和许可协议，共同开发靶向c-MET的下一代抗体偶联药物（ADC）候选产品YL211，用于治疗实体瘤。YL211采用宜联生物新一代TMALIN ADC平台技术，并配合高特异性c-MET抗体，在临床前展现出潜力。罗氏将获得YL211在全球范围内的开发、制造和商业化独家权益，并向宜联生物支付5000万美元首付款及近期里程碑付款，以及近10亿美元的潜在里程碑付款和梯度特许权使用费。 辉瑞血友病基因疗法获批上市 1月4日，辉瑞宣布其基因疗法Beqvez（fidanacogene elaparvovec）获加拿大卫生部批准上市，用于治疗18岁或以上中重度至重度血友病B成人患者。该疗法通过一次性输注产生自体FIX蛋白，旨在替代定期静脉输注FIX。III期临床试验BENEGENE-2显示，Beqvez使患者的总出血事件年化出血率（ABR）降低了71%，年化凝血因子输注率降低了92%，且总体安全耐受。FDA与EMA已接受Beqvez的上市申请，PDUFA日期为2024年第二季度。 地中海贫血口服疗法达到临床III期试验终点 1月3日，Agios Pharmaceuticals宣布其口服疗法mitapivat在治疗成年非输血依赖性（NTD）α或β地中海贫血患者的III期临床试验ENERGIZE中达到主要终点，显示出显著的血红蛋白应答，并在疲劳评分和血红蛋白浓度变化两个关键次要终点上取得统计学显著改善。Mitapivat是一款“first-in-class”的口服丙酮酸激酶激活剂，已于2022年2月获FDA批准用于丙酮酸激酶缺乏症。该疗法有望成为治疗所有NTD地中海贫血患者的首款口服疗法，Agios计划在2024年底前递交监管申请。 总结 本周创新药市场亮点纷呈，小核酸药物领域尤其引人注目。以瑞博生物为代表的中国企业在小核酸药物研发和国际合作方面取得显著进展，其与勃林格殷格翰在NASH领域的超20亿美元合作，以及与齐鲁制药在PCSK9领域的授权，充分展示了国产创新药的实力和全球竞争力。同时，小核酸药物在慢性病治疗中的应用潜力，如高血压、高血脂和抗血栓等，正通过多款在研药物得到验证。此外，国内创新药市场整体活跃，新药受理数量稳步增长，企业公告显示多款创新药在临床试验、上市申请及新适应症拓展方面取得突破。全球范围内，罗氏与宜联生物在ADC领域的合作、辉瑞血友病基因疗法的获批以及Agios地中海贫血口服疗法的III期成功，都预示着生物医药创新正以前所未有的速度向前发展，为患者带来更多治疗希望。