华创医疗器械随笔系列6：诊断：打通NASH临床解决方案的关键一环

中心思想 NASH治疗新纪元与诊断关键性 本报告核心观点在于，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）这一长期缺乏有效治疗方案的重大疾病，在首个药物Resmetirom获批后，正迎来治疗新纪元。然而，诊断技术，特别是无创检测技术（NIT）的突破与普及，是打通NASH临床解决方案、加速药物研发及商业化落地的关键一环。 组合式分级诊断方案的战略价值 报告强调，NASH患者基数庞大且持续增长，但传统诊断金标准肝活检存在诸多局限。因此，多方力量正合力推动NIT发展。其中，以纤维化指标为核心的组合式分级诊断方案，因其在性能和成本上的平衡，被视为最有可能获得监管、临床、患者和支付方认可的未来方向，对NASH的早期筛查、精准诊断及治疗监测具有战略性意义。 主要内容 大病种无药可治局面终被打破 NASH疾病负担与进展 疾病谱与进展路径： 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一个涵盖非酒精性单纯性肝脂肪变（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝细胞癌（HCC）的疾病谱。NASH是NAFLD疾病进展的关键阶段，可由肝细胞脂肪堆积和炎症驱动，最终进展为不可逆的肝硬化乃至肝细胞癌。NAFL和NASH阶段是可逆的。 全球患病率与患者基数： 根据Hepatology文献报道，2019年全球20岁以上人群中，NAFLD患病率高达32%，NASH患病率达到5%。这意味着NAFLD患者数达到16.6亿人，NASH患者数达到2.7亿人，患者基数巨大。 患病率持续上升趋势： 分区域来看，北非及中东、北美及澳大利亚、拉丁美洲的NAFLD患病率较高（分别为42.6%、38.5%、34.5%）。拉丁美洲、北非及中东、南亚的NASH患病率较高（分别为7.1%、5.9%、5.4%）。随着全球肥胖和糖尿病患病人数的增长，预计未来NAFLD和NASH患病率将继续上升，例如中国NAFLD患者数预计将从2016年的2.44亿人增长至2030年的3.15亿人。 NASH治疗新纪元的开启 首个NASH药物获批： 2024年3月14日，Madrigal公司的THR-β激动剂Resmetirom（商品名Rezdiffra）获得FDA批准，用于治疗伴有F2-F3纤维化阶段（非肝硬化，伴有中期至晚期肝纤维化）的NASH成人患者。这标志着NASH大病种无药可治的局面被打破，开启了NASH治疗的新纪元。 Resmetirom的临床表现： Resmetirom在III期MAESTRO-NASH研究中达到双重主要终点及关键次要终点，即NASH缓解（NAS降低≥2分且纤维化无恶化）或纤维化程度减少1分且NAS评分无恶化，并显著降低LDL-C。其MAESTRO-NASH-OUTCOMES试验还在进行中，有望将适应症扩展至代偿良好的NASH肝硬化患者（F4C阶段）。 丰富药物管线与未来展望： 除Madrigal外，Viking公司的VK2809在2b期临床中显示出优异的肝脏减脂效果，Akero公司的efruxifermin（EFX）在2b期临床中也达到主要终点，显著改善纤维化。此外，诺和诺德、礼来、拓臻生物等众多药企的NASH药物管线均在积极推进中。预计Resmetirom获批后，NASH领域将有更多治疗药物上市。 诊断是打通NASH临床解决方案的关键一环 诊断现状与挑战 金标准与NIT局限： 传统上，肝活检是NASH诊断的金标准，但其成本昂贵、具侵入性、可能导致并发症，且存在取样部位和病理分析人员差异导致的诊断不一致性。尽管已出现多种无创检测技术（NIT），如超声、MRI-PDFF、FibroScan、ELF等，但目前尚无NIT被证明能与肝活检等效，临床金标准仍是肝活检。 诊断制约药物研发： NASH药物研发管线推进艰难，诊断是重要制约因素。除了致病机理复杂、安全性和依从性要求高外，FDA严格规定NASH药物III期临床试验的替代终点必须采用肝活检，这增加了临床试验的复杂性和成本，降低了受试者参与意愿。多个药物管线因此折戟。 NIT对药物研发与商业化的赋能 加速临床试验进展： NIT的突破有望在三个阶段加速NASH药物的临床试验进展： 入组阶段： NIT可用于初步筛选患者，缩小需肝活检的患者数量，降低成本，提高肝活检筛选成功率，从而提高受试者参与意愿。 临床替代终点： 目前MRI-PDFF已被用于临床2a期的替代终点。未来若NIT能被认可与肝活检等效，有望用于更后期临床试验（临床2b+期）的替代终点。 随访阶段： NIT能提高受试者参与意愿和检测效率，有利于药物长期效益的检测。 打通商业化流程： 上市NASH药物的商业化流程在初级诊断、进阶诊断、治疗效果监测阶段均面临阻碍。NIT技术的进步有望打通这些环节： 初级诊断： 解决肝脏健康意识低、检测率偏低、NIT未广泛普及以及早期诊断/治疗价值未被指南认可的问题。 进阶诊断： 改善初级诊断转诊率低、进阶诊断医疗资源有限、医保覆盖受限的现状。 治疗效果监测： 提高检测率，普及NIT，并推动指南认可早期诊断/治疗的价值。 多方合力推动NIT发展，组合式分级诊断方案最具潜力 多方力量推动NIT发展 药企布局与合作： 截至2023年12月，全球NASH管线达到80条。为提高临床效率，药企正通过合作、资产交易（2015-2023年间，全球NASH领域资产交易中9%为药企与诊断公司间的交易）等方式发展NIT，如诺和诺德与Echosens、Hepion与HepQuant等。FDA也鼓励药企发展NIT，并接受生物标志物资格认证申请以替代肝活检。 诊断公司积极参与： 对NIT的迫切需求吸引了众多诊断公司进入NASH领域，推出了FibroScan（Echosense）、ELF（西门子医疗）、NIS4（Genfit/Labcorp）、OWLiver Panel（OWL）、PRO-C3（Nordic）、LiverMultiScan（Perspectum）等知名商业化NIT产品。 监管认证进程： 欧洲的LITMUS项目和美国的NIMBLE项目等多个多方联合项目，正致力于推动NIT在监管部门的认证流程，以解决NIT缺乏足够证据证明其诊断效果等同于肝活检的问题。2023年10月，两机构已联合向FDA提交了数种NIT的初始认证申请资料。 组合式分级诊断方案的优势 纤维化指标的关键性： 在NASH的组织学特征中，纤维化被认为是不良临床结果（包括死亡率增加、移植和肝脏相关事件）的主要预测因子。当前获批药物Resmetirom的适应症也以纤维化程度来区分，因此具备纤维化指标是NIT方案获得临床认可的必要条件。 组合式分级诊断方案的潜力： 鉴于单个生物标志物难以全面满足敏感性、特异性、可靠性及考察指标等要求，多种生物标志物（包括血液和影像标志物）的组合是未来发展方向，如ELF、FAST、NIS4等已有的NIT产品。 满足临床需求与成本效益： 结合晚期纤维化风险指标，设计分级诊断流程，可在性能和成本上满足临床需求，有效降低医疗成本，缓解医疗资源紧缺。 初步鉴定： 通过B超、肝功、病史等检测确定是否患有NAFLD。 初步诊断： 利用FIB-4、NFS等具备高阴性预测值和低成本的纤维化评分指标缩小筛查范围，筛选出有晚期纤维化高风险的患者转诊至专科医生。 进阶诊断： 对于评分在中间范围的人群，使用Fibroscan、ELF等NIT方法做进一步评估。 最终确诊： 晚期纤维化高风险患者可能需要肝活检或MRE进一步确诊。 总结 NASH治疗格局重塑与诊断核心地位 本报告深入分析了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）这一全球性重大疾病的市场动态与未来趋势。随着首个NASH治疗药物Resmetirom的获批，NASH治疗领域已迈入新纪元，为数亿患者带来了希望。然而，报告明确指出，诊断技术，特别是无创检测技术（NIT）的创新与普及，是NASH临床解决方案得以全面实施的核心要素。NIT的突破不仅能显著加速NASH药物的临床试验进程，降低研发成本和复杂性，更能有效打通药物上市后的商业化流程，解决从初级筛查到治疗效果监测的诸多障碍。 组合式分级诊断方案引领未来 报告强调，NASH患者基数庞大且持续增长，对高效、经济、无创的诊断方案需求迫切。在药企、诊断公司及社会组织的共同推动下，NIT正加速发展。其中，以纤维化指标为关键评估依据的组合式分级诊断方案，因其能够兼顾诊断性能与成本效益，被视为最具潜力的发展方向。该方案通过多阶段、多技术结合的方式，有望率先获得监管机构、临床医生、患者和支付方的广泛认可，从而实现NASH的早期发现、精准分层和有效管理，最终提升患者的整体预后，并推动NASH市场的健康发展。