医药行业周专题：从InsmedDPP1抑制剂III期临床成功谈起

中心思想 DPP1抑制剂的成药性验证与市场潜力 Insmed公司DPP1抑制剂Brensocatib在非囊性纤维化支气管扩张症（NCFBE）III期临床试验中取得成功，显著降低了肺部急性加重年发生率，并展现出良好的安全性，这不仅验证了DPP1抑制剂作为治疗中性粒细胞相关炎症疾病的有效性，也预示着NCFBE这一高患病率但缺乏有效治疗方案的疾病将迎来首个获批药物，DPP1抑制剂市场潜力巨大，并有望拓展至慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管哮喘等多种适应症。 国产创新药的全球竞争力与市场机遇 海思科的HSK31858作为国内唯一进入临床阶段的DPP1抑制剂，在临床前数据上展现出优于Brensocatib的潜力，并在I期临床中表现良好。其在国内NCFBE、COPD和支气管哮喘领域的布局使其有望在全球DPP1抑制剂市场中占据独特地位，尤其是在中国市场具有较长时间的独占期。HSK31858成功授权Chiesi集团，进一步凸显了其国际商业化价值和国产创新药的全球竞争力。 主要内容 一、DPP1：中性粒细胞相关炎症疾病的潜在治疗靶点 中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）与炎症疾病 中性粒细胞在先天免疫和炎症反应中发挥关键作用，其释放的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs），主要包括中性粒细胞弹性酶（NE）、蛋白酶3（PR3）和组织蛋白酶G（CatG），在多种炎症疾病的发生发展中扮演重要角色。研究表明，过度活化的NSPs与中性粒细胞相关炎症疾病导致的组织损伤密切相关，这些疾病包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）和非囊性纤维化支气管扩张（NCFBE）等。例如，NCFBE患者痰中NE活性升高与肺部急性加重和肺功能下降存在关联，过量的PR3和CatG活性也可能在疾病进展中发挥作用。 DPP1作为关键激活剂与治疗靶点 最初合成的NSPs以无活性的酶原形式存在，其激活过程主要由二肽基肽酶1（DPP1）介导。在中性粒细胞分化过程中，DPP1负责激活NSP酶原，使其转化为具有活性的NSPs。鉴于过度活化的NSPs与组织损伤和疾病进展的关联，DPP1作为NSPs激活的关键酶，被认为是治疗中性粒细胞相关炎症疾病的潜在靶点。通过抑制DPP1的活性，可以有效减少活化NSPs的产生，从而减轻炎症反应和组织损伤。 二、Brensocatib III期临床试验成功，NCFBE或将迎来首个治疗药物 NCFBE市场需求与现有治疗局限 非囊性纤维化支气管扩张症（NCFBE）是一种由感染和炎症引起的支气管异常和持久性扩张的常见疾病，临床表现为慢性咳嗽、大量咳痰和（或）间断咯血等症状，并伴有反复急性加重。频繁的急性加重不仅严重降低患者的生活质量，还会加速肺功能下降并增加死亡风险。根据2013年对我国7省市城区40岁以上居民的调查研究，NCFBE的患病率高达1.2%，显示出庞大的患者群体。然而，目前针对NCFBE的治疗主要限于对症治疗和有限的抗感染治疗，缺乏有效的特异性治疗药物，存在巨大的未满足临床需求。 Brensocatib III期临床试验ASPEN的关键成果 2024年5月28日，Insmed公司宣布其DPP1抑制剂Brensocatib对照安慰剂治疗NCFBE患者的III期临床试验ASPEN（NCT04594369）取得了顶线结果，成功达到主要临床终点。试验数据显示，10mg和25mg剂量组相对于安慰剂组分别显著降低了21.1%（p=0.0019）和19.4%（p=0.0046）的肺部急性加重（PE）年发生率，均具有统计学意义。在多个次要终点上也观察到统计学意义的改善，例如首次PE时间延缓（10mg组p=0.0100，25mg组p=0.0182）、52周内无急性加重患者比例增加（10mg组p=0.0059，25mg组p=0.0074），以及第52周时吸入支气管扩张剂后FEV1相对基线变化（25mg组38mL，p=0.0054）和QoL-B呼吸分数相对基线降低（25mg组3.8分，p=0.0004）。安全性方面，Brensocatib与安慰剂相当，治疗中出现的不良事件（TEAE）发生率、严重TEAE发生率、TEAE导致的停药率和死亡率均无显著差异，常见的TEAE如角化过度、牙周/牙龈事件、严重感染和肺炎的发生率也与安慰剂组接近。 Brensocatib的市场前景与适应症拓展 基于ASPEN试验的积极结果，Insmed计划于2024年第四季度向美国FDA提交Brensocatib用于NCFBE患者的新药申请（NDA），预计最早将于2025年年中在美国上市，随后在2026年上半年在欧洲和日本上市。若成功获批，Brensocatib将成为首个被批准用于NCFBE患者的治疗药物，同时也是全球首个获批的DPP1抑制剂，有望填补NCFBE治疗领域的空白。此外，DPP1抑制剂在治疗多种中性粒细胞相关炎症疾病方面具有巨大潜力。目前，Brensocatib正在或即将开展针对不伴鼻息肉的慢性鼻窦炎（II期）、囊性纤维化（II期）和化脓性汗腺炎（预计II期）等多项临床试验，预示着其适应症的广泛拓展前景。 三、HSK31858国内进度领先，海外授权Chiesi 全球DPP1抑制剂竞争格局与HSK31858的领先地位 目前全球进入临床试验阶段的DPP1抑制剂仅有三款，分别是Insmed的Brensocatib、Boehringer Ingelheim的BI1291583和海思科的HSK31858。其中，Brensocatib进度最快，已成功完成III期临床。BI1291583和HSK31858均处于II期临床试验阶段。值得注意的是，Brensocatib和BI1291583尚未在中国开展临床试验，使得海思科的HSK31858成为国内唯一进入临床试验阶段的DPP1抑制剂。此外，HSK31858在适应症布局上具有前瞻性，目前正在开展针对NCFBE的II期临床试验，并已获得针对慢性阻塞性肺疾病（COPD）和支气管哮喘的临床试验批件。我国40岁及以上人群COPD患病率高达13.7%（2012-2015年数据），14岁以上人群支气管哮喘患病率为1.24%（2010-2011年数据），HSK31858有望成为全球首个在这些高患病率领域布局的DPP1抑制剂。此前，葛兰素史克（GSK）的DPP1抑制剂GSK2793660因安全性问题和对生物标志物作用不达预期而终止开发，进一步凸显了HSK31858的研发价值。 HSK31858的临床前优势与I期临床表现 根据海思科的专利信息，HSK31858（推测为专利WO2022042591A1中的化合物1）在临床前研究中展现出优于Brensocatib的DPP1抑制活性，其IC50值为1.6nM，而Brensocatib为4.0nM（非头对头研究）。在体内试验中，HSK31858也表现出更优的药代动力学特征、生物利用度和安全性。例如，在同等剂量下，HSK31858在大鼠14天口服重复给药毒性试验中表现出低于Brensocatib的毒性，安全性更高。HSK31858的I期临床试验（NCT05663593）结果进一步证实了其良好的安全性和耐受性，并能剂量依赖性地有效抑制全血中性粒细胞弹性酶（NE）活性，为后续临床开发奠定了坚实基础。 HSK31858的国际合作与商业化潜力 2023年11月，海思科宣布与Chiesi集团达成合作协议，将HSK31858在大中华区（包括港澳台）以外的权益有偿许可给Chiesi集团。此次交易的首付款为1300万美元，并有望获得最高合计4.62亿美元的里程碑付款，以及实际年净销售额最高两位数的销售提成。这项国际授权合作不仅为海思科带来了可观的经济收益，也初步彰显了HSK31858在全球范围内的商业化潜力，体现了国际市场对其创新价值的认可。 四、投资建议与投资标的 DPP1抑制剂的投资价值分析 Insmed的Brensocatib在III期临床试验中的成功，有力地验证了DPP1抑制剂作为一类新型药物的成药性。这一突破性进展不仅将撬开NCFBE这一庞大且未被满足的医疗需求市场，更重要的是，DPP1抑制剂有望拓展至多种中性粒细胞相关炎症疾病，如COPD和支气管哮喘，展现出巨大的市场潜力和广阔的应用前景。在国内市场，海思科的HSK31858是目前唯一进入临床阶段的DPP1抑制剂，从当前的竞争格局来看，若HSK31858在国内成功获批上市，有望在较长时间内保持市场独占期，从而获得显著的市场份额和商业回报。基于DPP1抑制剂的巨大潜力以及HSK31858在国内的领先地位和优异表现，建议投资者关注海思科（002653）。 五、风险提示 创新药研发与市场竞争风险 创新药的开发过程具有高风险性，临床试验可能会因疗效不佳、安全性问题、策略调整等多种因素导致进度慢于预期，甚至面临失败的风险。此外，随着医药研发的不断深入，未来可能会有更多同靶点药物进入市场，导致竞争加剧。如果同靶点药物数量增加，市场竞争将可能对在研药物的商业化价值和市场表现产生不利影响。 总结 本报告深入分析了医药生物行业中DPP1抑制剂的最新进展及其市场潜力。Insmed公司DPP1抑制剂Brensocatib在NCFBE的III期临床试验中取得成功，不仅验证了DPP1作为中性粒细胞相关炎症疾病治疗靶点的有效性，也预示着NCFBE这一缺乏有效治疗的疾病将迎来首个获批药物。Brensocatib的成功为DPP1抑制剂开辟了广阔的市场空间，并有望拓展至COPD、支气管哮喘等其他适应症。 在国内市场，海思科的HSK31858作为唯一的临床阶段DPP1抑制剂，凭借其优异的临床前数据和良好的I期临床表现，展现出同类最佳（BIC）潜力。HSK31858在NCFBE、COPD和支气管哮喘领域的全面布局，以及成功授权Chiesi集团的国际合作，进一步凸显了其在全球范围内的竞争力和商业化价值。鉴于DPP1抑制剂巨大的市场潜力以及HSK31858在国内的领先地位，建议关注海思科。同时，报告也提示了创新药研发固有的高风险性以及未来可能面临的同靶点药物竞争加剧的风险。