医药行业周专题：HARMONi-2中期数据发布，AK112有望击败K药

中心思想 AK112中期数据亮眼，初步超越K药 康方生物的PD-1/VEGF双特异性抗体AK112（依沃西单抗）在HARMONi-2 III期临床研究中期数据中表现出色，一线治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）时，相比帕博利珠单抗（K药）显著延长了患者的中位无进展生存期（mPFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。这是全球首个对比K药取得显著阳性结果的随机对照III期研究，AK112在PD-L1高/低表达、鳞癌和非鳞癌患者群体中均展现出一致且显著的优势，尤其在K药的优势领域（PD-L1 TPS≥50%患者）和传统VEGF禁忌人群鳞癌患者中取得了突破性进展。 下一代肿瘤免疫基石药物的潜力与挑战 尽管AK112展现出击败K药的潜力和希望，但仍需关注数据成熟度、PFS获益能否转化为OS获益、对照组与临床实践的差异以及仅纳入中国人群等挑战。然而，AK112已初步展现出色的安全性和更优疗效，其在多领域（涵盖14个瘤种的28项临床研究）的积极布局，以及作为PD-1/VEGF双抗的独特优势，使其有望成为下一代肿瘤免疫（IO）基石药物，为更多联用疗法提供广阔空间。国内药企在基于PD-(L)1的双抗/融合蛋白类药物研发中处于领先地位，相关投资标的值得关注。 主要内容 一、HARMONi-2结果发布，AK112初步击败K药 1.1 AK112对比K药展现全方位优势 疗效数据显著优于K药： 康方生物在WCLC 2024大会上公布的HARMONi-2中期分析结果显示，AK112单药一线治疗驱动基因阴性（non-AGA）PD-L1阳性（TPS≥1%）NSCLC，客观缓解率（ORR）达50.0%（K药为38.5%），疾病控制率（DCR）达89.9%（K药为70.5%）。中位无进展生存期（mPFS）达到11.14个月，远超K药的5.82个月，PFS风险比（HR）为0.51（P＜0.0001），意味着患者进展或死亡风险降低49%。 亚组分析优势一致： 亚组分析结果表明，AK112在PD-L1低表达（TPS 1-49%，PFS HR 0.54）、PD-L1高表达（TPS≥50%，PFS HR 0.46）、鳞癌（PFS HR 0.48）和非鳞癌（PFS HR 0.54）患者群体中均取得了更显著的PFS获益。 安全性良好： 总体安全性与K药相当，可能的VEGF相关不良事件（AEs）发生率（如蛋白尿31.5% vs 10.1%，高血压15.7% vs 2.5%）较K药高，但多为1-3级，且出血发生率（14.7% vs 11.1%）未显著增加。 亮点1：在K药优势领域取得显著优势： 尽管HARMONi-2研究纳入的PD-L1低表达及脑/肝转移患者比例高于KEYNOTE-042研究，AK112仍在K药的优势领域（PD-L1 TPS≥50%患者）正面击败K药，PFS HR为0.46。 亮点2：鳞癌患者获益显著且安全性良好： 在传统抗血管药物禁忌人群（如中央型鳞癌、肿瘤存在空洞/坏死或包绕重要血管）中，AK112在鳞癌患者中表现出优越疗效和良好安全性，出血发生率未显著增加，这与PD-1单抗联用抗血管药物（如LEAP-007研究中的“可乐组合”在鳞癌患者中PFS HR 1.02）存在明显区别。 1.2 争议仍存，后续结果值得期待 数据成熟度不高： 本次公布数据的中位随访时间为8.67个月，与AK112治疗组mPFS的11.14个月差距较大，PFS的K-M曲线在11.14个月临近区域存在较长平台期，已发生事件数/总风险人数为46.23%，mPFS可能发生变化。但考虑到HR受数据成熟度影响较小，AK112保持优势的可能性仍较大。 PFS获益能否转化为OS获益仍未知： HARMONi-2的研究终点为PFS单终点，AK112能否真正击败K药并最终获批仍需OS结果。鉴于HARMONi-2研究中试验组的TRAEs和停药率与对照组无显著差异，AK112的PFS获益最终转化为OS获益的可能性较高，但需关注患者进展后的后续治疗情况。 对照组与临床实践存在差异： HARMONi-2研究选择K药单药作为对照组，但在PD-L1 TPS 1-49%患者中，NCCN和CSCO指南优先推荐PD-1抑制剂联合化疗。因此，AK112联用化疗对照PD-1抑制剂联合化疗的临床研究（如HARMONi-3和AK112-306）结果值得期待，以增强其在临床实践中的说服力。 仅纳入中国患者： HARMONi-2研究仅包含中国患者，仍需等待HARMONi-3等国际多中心研究的结果，以证实AK112在更广泛人群中的获益。 二、多领域布局，AK112有望成为下一代IO基石药物 肺癌市场潜力巨大： 肺癌是全球新发患者数量最多的肿瘤，NSCLC占据约85%，驱动基因阴性患者比例高，是各大药企重点布局的领域。IO药物已成为肿瘤治疗的基石疗法，商业潜力巨大。 广泛的临床研究布局： AK112已初步展现优于K药的疗效，康方生物和Summit正在其他适应症中积极布局。根据医药魔方数据，AK112目前已开展28项临床研究，涵盖14个瘤种，其中肺癌领域开展的临床研究数量最多。 联用疗法前景广阔： AK112表现出的优越安全性，为未来与其他疗法进行联用留有足够的窗口。康方生物也在积极探索不同适应症中的各类联合疗法，例如与化疗、EGFR-TKI、AK119（CD73单抗）、AK104（PD-1/CTLA-4双抗）、AK117（CD47单抗）、AK127（TIGIT单抗）和AK130（TIGIT/TGF-β双抗）等进行联用。 国内企业领先双抗研发： 全球范围内，处于III期及以后的以PD-(L)1为基础的双抗/融合蛋白类药物已有9款，其中CTLA-4、TGF-β和VEGF是最常见的共靶点。总体而言，国内企业在这一领域进度较为领先，如康方生物的依沃西单抗和卡度尼利单抗、恒瑞医药的SHR 1701、康宁杰瑞的Erfonrilimab等。 三、投资建议与投资标的 HARMONi-2研究的中期数据表明AK112有望击败K药，下一代IO基石药物曙光已现。IO治疗涵盖多个适应症，已成为肿瘤治疗中的基石疗法，商业潜力巨大。国内药企在基于PD-(L)1的双抗/融合蛋白类药物中进度领先，其他品种的临床数据亦值得关注。建议关注：康方生物(09926)、恒瑞医药(600276)、康宁杰瑞制药-B(09966)等。 四、风险提示 创新药研发进度不及预期的风险： 创新药开发风险高，临床试验可能因疗效、安全性、策略调整等问题进度慢于预期甚至失败。 同靶点药物竞争加剧的风险： 如果未来同靶点药物增加导致竞争加剧，可能会对在研药物的商业化价值产生影响。 总结 康方生物的AK112（依沃西单抗）在HARMONi-2 III期临床研究中期数据中展现出显著优势，一线治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）时，其mPFS、ORR和DCR均优于K药，尤其在K药优势领域和传统VEGF禁忌人群鳞癌患者中表现突出。尽管数据成熟度、OS转化和对照组选择等问题仍需进一步验证，但AK112凭借其优越的疗效、良好的安全性和多领域（涵盖14个瘤种）的广泛布局，有望成为下一代肿瘤免疫治疗的基石药物。国内药企在PD-(L)1双抗/融合蛋白类药物研发中处于领先地位，相关创新药企业如康方生物、恒瑞医药和康宁杰瑞制药值得市场关注，但投资者也需警惕创新药研发和市场竞争带来的风险。