双抗、CAR-T：新一代BCDT疗法新星，进军千亿自免蓝海市场

中心思想 BCDT疗法革新自免治疗：双抗与CAR-T的崛起 本报告核心观点指出，以双特异性抗体（双抗）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）为代表的B细胞耗竭疗法（BCDT）正成为治疗自身免疫性疾病（自免疾病）的新一代明星疗法。相较于传统单抗，这些前沿疗法能更深度、更持久地清除B细胞，从而有效减少炎症反应，为系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、重症肌无力（MG）等复发难治性自免疾病患者提供了突破性的治疗方案。早期临床研究已初步证实其优异疗效，尽管长期安全性和有效性仍需持续关注。 全球与国内市场活力涌现：BD交易与企业布局加速 当前，围绕自免适应症领域的双抗与CAR-T疗法正受到全球市场的高度关注，出海交易活动异常活跃。2024年，全球范围内总金额超过1亿美元的重磅BD交易已达7起，较往年显著增加，显示出资本市场对该领域的强烈信心。与此同时，中国企业也正加速布局BCDT新技术形式，多家公司已将相关产品推进至临床阶段，预示着国内自免治疗市场景气度将持续提升，为相关创新药企带来巨大的发展机遇。 主要内容 1、双抗/CAR-T成为新一代BCDT疗法新星，出海交易火热 B细胞免疫耐受丧失是多种自身免疫性疾病（如SLE、RA、MG）的关键诱因。B细胞耗竭疗法（BCDT）通过靶向B细胞表面特定抗原（如CD20、CD19）来清除B细胞，从而减轻炎症反应。本报告强调，相较于传统的B细胞靶向单抗，T细胞衔接器（TCE）双抗和靶向B细胞的CAR-T疗法有望实现更深层、更持久的B细胞清除，从而达到持续治疗B细胞介导自免疾病的目的。 作为前沿的BCDT疗法，围绕自免适应症布局的多抗与CAR-T产品关注度持续提升，并引发了出海交易热潮。数据显示，2024年全球总金额超过1亿美元的重磅BD交易共计7起，较前几年大幅增长。例如，2024年8月，同润生物将其CD3/CD19双抗授权给默沙东，布局血液瘤与自免适应症，获得7亿美元首付款及近6亿美元潜在里程碑付款，总金额高达13亿美元。同年10月，恩沐生物将其CD3/CD19/CD20三抗授权给葛兰素史克（GSK），主要针对血液瘤与SLE适应症，获得3亿美元首付款及5.5亿美元潜在里程碑付款，总金额达8.5亿美元。其他重要交易包括南京维立志博生物的LBL-051（CD3/CD19/BCMA三抗，总金额6.14亿美元）、海岸迈生物的EMB-06（CD3/BCMA双抗，总金额6.35亿美元）等，这些交易均凸显了市场对BCDT疗法在自免领域巨大潜力的认可。 2、双抗/CAR-T为复发难治自免疾病提供了新的治疗方案 2024年以来，针对自免领域的双抗和CAR-T管线陆续公布了早期临床数据。这些疗法主要针对SLE、MG、SSc、RA等较严重的自免疾病，且患者多为经历多线治疗后耐药的复发难治性病例。初步临床结果显示，双抗和CAR-T疗法在自免领域展现出优异疗效，为现有疗法耐药的患者提供了新的治疗选择。安全性方面，细胞因子释放综合征（CRS）和感染是最常见的不良反应。由于该技术仍处于早期拓展阶段，尚无后期临床数据，因此长期有效性与安全性仍需持续关注。 2.1、Blinatumomab：CD3/CD19双抗，针对多重耐药RA患者疗效优异 安进研发的CD3/CD19双抗贝林妥欧单抗（Blinatumomab）已获批用于急性淋巴细胞白血病（ALL）。2024年4月，《Nature Medicine》期刊发表了其治疗难治性类风湿关节炎（RA）的临床探索研究结果。6名患者（多数为甲氨蝶呤、TNF-α单抗、IL-6单抗、JAK抑制剂等多重耐药患者）在接受Blinatumomab治疗后，外周血B细胞数量显著减少。12周后，患者的压痛关节数（TJC）、关节肿胀数（SJC）和DAS28指标均明显改善（TJC从9降至0.5，SJC从9降至1，DAS28-CRP从4.72降至2.28）。安全性良好，未发生严重不良事件（SAE），最常见不良反应为体温升高、C-反应蛋白增加和心跳过速。 2.2、瑞基奥仑赛：CD19 CAR-T，治疗中重度SLE疗效优异，安全性仍需持续关注 药明巨诺的CD19 CAR-T瑞基奥仑赛针对SLE适应症已进入I/II期临床。2024年5月30日，EULAR2024大会公布了其初步临床研究成果。入组的9例中重度SLE患者（曾接受大剂量类固醇激素和免疫抑制剂治疗，部分病史超10年或曾使用生物制剂）在接受不同剂量（25M、50M、75M或100M）CAR-T细胞输注后，3个月随访时100%患者达到SRI-4指标。其中，25M剂量组的3例患者体征和症状持续改善，SELENA-SLEDAI评分由基线8-14分降至0或1分，均达到SRI-4，其中2例达到狼疮低疾病活动度状态（LLDAS），且在数据截止日均未再使用激素及免疫抑制剂。安全性方面，9例患者中出现1例3级CRS，未出现3级及以上神经毒性，2例患者出现3级感染。总体疗效优异，但安全性需持续关注。 2.3、CC-97540：CD19 CAR-T，针对多重耐药SLE患者疗效初现 BMS与Juno的CD19 CAR-T CC-97540针对SLE适应症已进入I期临床。2024年11月17日，ACR大会公布了初步临床研究成果。4名接受5-8线治疗且伴有严重肾脏系统受累的患者在接受CC-97540治疗并停药后，SLEDAI评分、PGA和HAQ-DI均显著改善，大多数SLEDAI结构域评分降至0，停药后未出现新的疾病活动迹象。安全性方面，1例患者报告1级CRS（1天内解决，无需抗细胞因子治疗或皮质类固醇），3/4（75%）的患者出现3级或4级短暂性淋巴细胞减少症，未报告神经毒性、SAE或DLT。 2.4、Descartes-08：BCMA CAR-T，针对MG疗效优异安全性良好 Cartesian Therapeutics的BCMA CAR-T Descartes-08针对SLE与重症肌无力（MG）适应症均已进入II期临床。2024年7月2日，针对36名MG患者的II期临床试验结果披露。在预先指定的mITT疗效人群中，71%（10/14）接受Descartes-08治疗的患者在第3个月观察到MGC评分改善5分或更高，而安慰剂组为25%（3/12）（p=0.018）。Descartes-08应答者在第3个月的MG严重程度量表上均有深度改善（平均MG-adl = -5.6；MGC = -8.3；QMG = -5.0；QoL-15r = -7.9）。截至2024年6月19日，随访至第4个月（n=5）和第6个月（n=3）的患者症状持续改善。安全性良好，不良事件短暂且轻微，未发生CRS或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）病例。 2.5、CD19靶向CAR-T(Intas Pharmaceuticals)：针对SSc疗效初显 2024年6月13日，Intas Pharmaceutical的CD19 CAR-T针对系统性硬化症（SSc）的初期临床结果在2024 EULAR大会上公布。3例受试者中，仅1例（51岁女性，患局限性皮肤SSc伴严重间质性肺病和心脏表现，以及严重胃肠道受累，体重减轻>20kg，曾接受CYC、霉酚酸酯和尼达尼布治疗）有有效性数据读出。该患者在接受CD19 CAR-T后，体重首次增加5公斤，皮肤和肺功能也得到改善。安全性方面，3例受试者中仅出现2例1级CRS，无神经毒性或感染事件发生，整体安全性较好。 2.6、YTB-323：CD19 CAR-T，针对SLE已进入II期临床 诺华制药的CD19 CAR-T YTB-323针对SLE已进入II期临床。2024年6月12日，其针对SLE的早期临床数据在2024 EULAR大会上发布。6例受试者均观察到短暂性淋巴消耗相关细胞减少症（3级或4级），包括3例贫血和5例中性粒细胞减少症。前3例受试者的早期疗效数据显示，SLE疾病活动指数（SLEDAI）和PhGA显著降低，自身抗体、补体水平和蛋白尿等相关疾病生物标志物均有改善。安全性方面，4例患者出现1/2级CRS，并在托珠单抗治疗后消退。未报道ICANS事件，感染性并发症包括1例2级肺炎。整体安全性较好。 2.7、伊基奥仑赛：BCMA CAR-T，为MG治疗提供全新解决方案 南京驯鹿与信达生物合作研发的BCMA CAR-T伊基奥仑赛针对重症肌无力适应症已进入I期临床。2024年2月，伊基奥仑赛针对重症肌无力及免疫介导的坏死性肌病（IMNM）的早期临床数据公布。几名受试者均表现出良好的安全性和持续18个月的临床改善。其中，2名复发和难治性重症肌无力患者（1例伴有AChR-IgG，1例伴有MuSk-IgG）均表现出良好的安全性和持续18个月的临床改善。1名免疫介导的坏死性肌病患者（致病性自身抗体持续降低，对多种可用疗法难治）也显示出良好的安全性，并持续临床改善超过18个月。 3、国内企业加速BCDT新技术形式布局，景气度持续提升 针对自免领域，国内多家企业已积极布局双抗、多抗及CAR-T产品。神州细胞的CD3/CD20双抗SCTB35针对SLE已于2024年11月进入I/II期临床。药明巨诺的瑞基奥仑赛（CD19 CAR-T）已获批用于血液瘤，并已进入SLE（I/II期）和系统性硬化（I期）临床。传奇生物的LCAR-AIO（CD19/CD20/CD22 CAR-T）针对SLE和MG均已进入I期临床。石药集团的SYS6020（BCMA CAR-T）针对SLE和MG也已进入I期临床。信达生物的伊基奥仑赛（BCMA CAR-T）已获批用于多发性骨髓瘤，并已在重症肌无力、多发性硬化和SLE等自免适应症领域进行临床布局。艺妙神州/阳光诺和的ZM001（CD19 CAR-T）已获批临床用于SLE。此外，德琪医药、康诺亚、和铂医药、科济药业等公司的产品目前还处于临床前研究阶段。康诺亚/诺诚健华的CM355（CD3/CD20双抗）以及智翔金泰的GR1803（CD3/BCMA双抗）未来也有布局自免适应症的潜力。 全球范围内，双抗和多抗产品在自免赛道的布局也日益广泛。除了CD3外，B细胞表面的特定抗原靶点主要包括CD20、BCMA、CD19、CD38等，适应症覆盖SLE、RA、狼疮性肾炎（LN）、银屑病（Ps）等多个自免类疾病。例如，IGM Biosciences的Imvotamab（CD3/CD20）已进入I/II期临床，布局多发性肌炎、类风湿关节炎、SLE等。罗氏制药的RO7507062（CD3/CD19）和PIT565（CD19/CD3/CD2）均已进入I期临床，针对SLE。 CAR-T产品在全球自免赛道的布局也呈现出多元化趋势，主要靶点覆盖CD19和BCMA，适应症包括多发性硬化（MS）、MG、SLE、RA等。Kyverna Therapeutics的CD19 CAR-T KYV-101针对MS/MG已进入II期临床，诺华的CD19 CAR-T Rapcabtagene Autoleucel针对SLE/特发性炎症性肌病也已进入II期临床，Cartesian Therapeutics的BCMA CAR-T Descartes-08针对MG/SLE同样处于II期临床，这些产品整体进度领先。国内企业如上海药明巨诺、北京高博博仁医院、天津医科大学总医院、埃森生物、广州百暨基因等也均有CD19或BCMA靶向CAR-T产品进入临床阶段，积极探索自免治疗新路径。 4、投资建议 自免疾病市场空间巨大，特别是SLE、MG、SSc等严重自免适应症领域，目前已上市的对因治疗药物较少，且疗效提升有限。双抗/CAR-T产品能够更深度、更持久地清除B细胞，有望为这些自免疾病提供全新的、更有效的治疗方案。随着该领域未来更多管线的布局和早期临床数据的持续读出，预计赛道景气度将持续提升，相关标的有望受益。 本报告推荐关注以下标的：康诺亚-B（P/S 2024E 64.3x）、诺诚健华-U（P/S 2024E 25.9x）、智翔金泰-U（P/S 2024E 208.1x）、阳光诺和（P/S 2024E 3.8x）。同时，药明巨诺-B（P/S 2024E 2.7x）、信达生物（P/S 2024E 7.1x）、科济药业-B（P/S 2024E 22.2x）等受益标的也值得关注。这些公司在双抗/CAR-T自免领域具有前瞻性布局和研发实力，有望在市场增长中获得优势。 5、风险提示 5.1、创新药研发热度下滑风险 双抗与CAR-T治疗自免疾病目前仍处于早期研发阶段。如果未来更多临床试验结果未能显著证实其疗效，或者出现预期之外的挑战，可能会导致市场对该领域的研发热情下降，从而影响投资和行业发展。 5.2、药物临床研发失败风险 创新药研发具有固有的高不确定性。双抗和CAR-T产品在临床前、I期、II期、III期临床试验以及新药上市申请（NDA）阶段都可能面临失败的风险，包括但不限于疗效不达预期、安全性问题、监管审批障碍等。 5.3、药物安全性风险 双抗及CAR-T疗法可能存在潜在不良反应。特别是CAR-T疗法，已知有诱发患者体内细胞因子风暴（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的风险。虽然早期临床数据已显示一定的安全性，但长期安全性和潜在的迟发性不良反应仍需进一步观察和评估。 总结 本报告深入分析了双特异性抗体和CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病治疗领域的巨大潜力。这些新一代BCDT疗法通过更深度、更持久地清除B细胞，为传统疗法难以奏效的复发难治性自免疾病患者带来了新的希望。全球范围内，该领域的BD交易日益活跃，2024年已有多起超亿美元的重磅交易达成，显示出市场对这些创新疗法的强烈信心。同时，中国企业也正积极布局，多款双抗和CAR-T产品已进入临床阶段，预示着国内自免治疗市场将迎来快速发展。尽管早期临床数据令人鼓舞，但长期有效性和安全性仍需持续关注。投资者应密切关注相关创新药企的研发进展和市场表现，同时警惕创新药研发固有的风险，包括研发热度下滑、临床失败以及药物安全性问题。