多项靶点临床试验进展积极，IgA肾病新药步入收获期

中心思想 IgA肾病治疗需求迫切，市场潜力巨大 IgA肾病（IgAN）作为全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎之一，尤其在中国，其发病率高且患者基数庞大，约有459万成人患者，其中确诊患者达57万。该疾病的特点是IgA免疫复合物在肾小球系膜区沉积，导致慢性肾小球肾炎，并常伴有持续性蛋白尿和血尿。更严峻的是，绝大多数患者在诊断后的10至15年内会进展至终末期肾病（ESRD），严重威胁患者的生命质量并带来沉重的社会经济负担。尽管传统治疗手段有限，但随着对疾病发病机制理解的深入和新版KDIGO指南的更新，对创新治疗方案的需求日益增长，预示着IgA肾病治疗药物市场拥有广阔的增长空间。Frost & Sullivan预测，全球IgA肾病治疗药物市场规模将从2020年的5.67亿美元增长至2025年的11.96亿美元，年复合增长率（CAGR）达16.1%；中国市场同期将从0.37亿美元增长至1.09亿美元，CAGR高达24.6%。 多靶点创新药物研发活跃，临床进展显著 当前IgA肾病药物研发领域呈现出高度活跃的态势，众多创新药物正针对疾病的关键发病机制进行多靶点布局，包括B细胞调节（如TACI、APRIL、CD38）、补体途径抑制（如CFB、MASP2、C5、C3）以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和内皮素系统（ETA/AT1R）的调节。这些靶向药物的临床试验进展积极，多个候选药物已进入III期临床阶段，部分已在全球或特定区域获得上市批准或加速批准。例如，布地奈德（Tarpeyo/Nefecon）、司帕坦（Sparsentan）和伊普可泮（Iptacopan）等药物在临床试验中均展现出显著降低蛋白尿和稳定肾小球滤过率（eGFR）的疗效，为IgA肾病患者带来了新的治疗希望。国内外研发的同步推进，不仅丰富了治疗选择，也加速了IgA肾病治疗领域的革新。 主要内容 IgA肾病概述与诊疗进展 疾病特征与流行病学负担 IgA肾病是一种以IgA1免疫复合物在肾小球系膜区特异性沉积为特征的慢性肾小球肾炎，是全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎。在中国，IgA肾病患者数量庞大，成人患者约459万人，其中确诊患者约57万人，占原发性肾小球肾炎的30%以上。肾穿刺活检的检出率在24.1%至41.0%之间。该病常表现为持续性或复发性镜下血尿或肉眼血尿，伴有轻度蛋白尿，并可能出现腰痛和发热等症状。值得关注的是，绝大多数患者在诊断后的10至15年内会进展至终末期肾病（ESRD），需要长期透析或肾移植来维持生命，对患者的生活质量和社会生产力造成严重影响。 发病机制与诊断流程 IgA肾病的发病机制复杂，核心在于机体产生异常糖基化的IgA1（Gd-IgA1）。这些Gd-IgA1分子由于半乳糖缺乏，易被机体识别为异常，进而诱导产生针对性的IgG抗体，形成IgG-Gd-IgA1免疫复合物。这些免疫复合物通过血液循环，常沉积在肾小球系膜区，激活补体途径，导致促炎因子释放并吸引巨噬细胞向肾脏迁移，最终引发肾小球损伤。 IgA肾病的最终诊断依赖于肾穿刺活检。KDIGO 2024版临床实践指南强调，对于成年患者，如果蛋白尿持续≥0.5g/d且无肾活检禁忌症，建议进行肾活检以明确诊断。一旦确诊，应根据牛津病理分型（MEST-C分型）评估疾病的严重程度和预后风险。临床上常用的监测指标包括24小时尿总蛋白/尿肌酐比值（UPCR）和估算肾小球滤过率（eGFR），这些指标对于评估肾功能和疾病进展至关重要。 治疗方案与指南更新要点 IgA肾病的治疗目标主要包括减少异常形式IgA（Gd-IgA1）的产生、减少IgA免疫复合物的形成、减轻免疫复合物介导的肾小球损伤，以及管理IgA肾病引起的肾脏并发症。基础治疗措施涵盖生活方式干预（如低钠饮食、戒烟、规律运动）、血压控制（目标值<120/70 mmHg），并常使用肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、内皮素受体拮抗剂（DEARA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）等药物，以减少肾小球高滤过和蛋白尿对肾间质的影响。 2024版KDIGO IgA肾病和IgA血管炎临床实践指南（公开征求意见稿）带来了多项重要更新： 治疗目标优化：新版指南将IgA肾病患者的肾功能年下降率目标设定为低于1ml/min/1.73㎡，蛋白尿的理想控制目标设定为<0.5g/d，优化目标为<0.3g/d，相较于旧版指南的<1g/d更为严格。 强调维持治疗观察期：指南强调3-6个月的优化维持治疗观察期，并首次提出应及时针对IgA肾病持续性肾功能丧失的潜在驱动因素进行干预。 新药纳入指南：布地奈德肠溶胶囊（Tarpeyo/Nefecon）作为首个获批的IgA肾病对因治疗药物被纳入指南，建议对有进展风险的IgA肾病患者进行9个月的Tarpeyo治疗。 维持治疗药物扩展：在维持治疗中，新版指南在RASi的基础上，新增了DEARA和SGLT2i等治疗措施，以期更全面地管理疾病。例如，PROTECT试验中，司帕坦（Sparsentan）作为内皮素受体和血管紧张素受体双重拮抗剂，在降低蛋白尿和减缓肾功能下降方面显示出优于RASi的疗效。 IgA肾病市场规模与主要药物表现 全球与中国市场增长趋势 根据Frost & Sullivan的报告，全球IgA肾病治疗药物市场正经历快速增长。预计市场规模将从2020年的5.67亿美元增至2025年的11.96亿美元，年复合增长率（CAGR）达到16.1%。中国市场作为全球重要的组成部分，其增长速度更为显著，预计将从2020年的0.37亿美元增至2025年的1.09亿美元，CAGR高达24.6%。这一增长趋势反映了IgA肾病巨大的未满足临床需求以及创新药物的不断涌现。 主要上市药物市场表现分析 目前，已有多个IgA肾病创新药物在全球范围内上市，并取得了积极的市场表现： 布地奈德（Tarpeyo/Nefecon）：由Calliditas公司研发，于2021年12月在美国上市，2022年7月在欧洲上市，2023年11月在中国获批。根据Calliditas的业绩报告，2024年第二季度Tarpeyo的销售额达到493.3万欧元，同比增长86.7%，环比增长44.5%。云顶新耀在中国市场于2024年5月商业化上市，2024年上半年销售额已达1.673亿美元。 司帕坦（Sparsentan）：由Travere Therapeutics公司研发，于2023年2月在美国上市，2024年4月在欧洲上市。根据Travere Therapeutics的业绩报告，2024年第三季度Sparsentan的销售额达到35.6百万美元，同比增长342.8%，环比增长51.0%。 伊普可泮（Iptacopan）：由诺华公司研发，于2024年8月获得FDA加速批准用于IgA肾病。 这些药物的成功上市和强劲销售数据，共同推动了IgA肾病治疗市场的快速扩张，并为患者提供了更多有效的治疗选择。 IgA肾病全球研发进展 B细胞调节靶点药物 B细胞在IgA肾病发病机制中扮演关键角色，因此针对B细胞调节的药物研发活跃。 布地奈德（Tarpeyo/Nefecon）：一种新型口服靶向布地奈德肠溶胶囊，通过靶向回肠末端的黏膜B细胞，减少致病性Gd-IgA1的产生。III期NefIgArd研究显示，9个月治疗后，Tarpeyo组的24h-UPCR较基线下降33.6%，而安慰剂组仅下降5.2%。在24个月时，Tarpeyo组的eGFR较基线下降6.11 ml/min/1.73㎡，而安慰剂组下降12.00 ml/min/1.73㎡，显示出显著的肾功能获益。 阿塞西普（Atacicept）：Vera Therapeutics公司的BLyS/APRIL双靶点融合蛋白。IIb期ORIGIN研究显示，在第24周时，阿塞西普150mg+75mg联合治疗组的24h-UPCR较基线下降31%，而安慰剂组为8%。在第36周时，联合治疗组UPCR下降34%，安慰剂组上升2%。96周数据显示，Gd-IgA1水平下降66%，蛋白尿下降52%，年化eGFR斜率为-0.6 mL/min/1.73 m²，远优于IgA肾病患者在维持治疗情况下的-6 mL/min/1.73 m²。 泰它西普（Telitacicept）：荣昌生物的BLyS/APRIL双靶点融合蛋白。II期研究显示，用药24周后，泰它西普240mg组的24小时尿蛋白排泄量（24h-UPE）较基线下降49%，具有统计学意义（p<0.05）。 Povetacicept：Vertex公司的TACI-Fc融合蛋白，强效抑制BAFF和APRIL。I/II期RUBY-3研究显示，80mg剂量组在9个月时，24h-UPCR较基线下降64%，Gd-IgA1下降69%。 Sibeprenlimab：大冢制药的APRIL抑制剂。II期ENVISION研究显示，8mg/kg剂量组在第9、12、16个月时，24h-UPCR较基线分别下降62.8%、62.0%和64.6%。 Zigakibart：诺华（Chinook Therapeutics）的APRIL抑制剂。I/II期ADU-CL-19研究显示，在第52周时，24h-UPCR下降53.4%，eGFR保持稳定。 Felzartamab（奥妥昔单抗）：HI-Bio公司的CD38单抗，靶向浆细胞。IIa期IGNAZ研究显示，M3组在24周时UPCR下降45%，年化eGFR下降率为-6ml/min/1.73㎡，而安慰剂组下降-15ml/min/1.73㎡。IgG、IgM和IgA水平均显著下降。 补体途径抑制靶点药物 补体系统在IgA肾病发病中起重要作用，抑制补体途径是另一重要策略。 伊普可泮（Iptacopan）：诺华的口服B因子抑制剂。III期APPLAUSE研究的9个月中期分析显示，伊普可泮治疗组的24h-UPCR较基线下降43.8%，而安慰剂组下降9.0%，显示出显著的蛋白尿降低效果。2024年8月，FDA授予伊普可泮加速批准。 IONIS-FB-LRx：Ionis Pharmaceuticals的CFB反义寡核苷酸药物。II期研究显示，在第29周时，24h-UPCR中位数下降43%。 Narsoplimab：Omeros公司的MASP-2抑制剂。III期ARTEMIS-IGAN研究未能达到主要终点，与安慰剂组相比未显示统计学显著改善。 Ravulizumab（瑞利珠单抗）：阿斯利康（Alexion）的C5补体抑制剂。II期SANCUTARY研究显示，在第26周时，瑞利珠单抗组的24h-UPCR较基线下降40.4%，而安慰剂组下降10.9%。在第50周时，瑞利珠单抗组UPCR较基线下降41.1%。年化eGFR下降率在第26周为-1.4，在第50周为-2.3。 RAAS/内皮素系统调节靶点药物 RAAS和内皮素系统在肾脏损伤和蛋白尿发生发展中扮演关键角色。 司帕坦（Sparsentan）：Travere Therapeutics公司的ETA/AT1R双重拮抗剂。III期PROTECT研究显示，在第36周时，司帕坦组的24h-UPCR较基线下降49.8%，而厄贝沙坦组下降15.1%。110周数据显示，司帕坦组UPCR下降43%，eGFR下降5.8 ml/min/1.73㎡，年化eGFR斜率为-2.9，优于厄贝沙坦组的-3.9。 阿曲生坦（Atrasentan）：诺华（Chinook Therapeutics）的内皮素受体A拮抗剂。II期AFFINITY研究显示，在第12周时，24h-UPCR较基线下降48.4%，在第52周时下降45.4%。 IgA肾病国内研发进展及相关标的 国内临床研发概况 中国IgA肾病药物研发领域也呈现出蓬勃发展的态势。多个全球领先的创新药物已在国内进入III期临床试验或已获批上市，包括诺华的伊普可泮（CFB）、阿曲生坦（ETA）和Zigakibart（APRIL），大冢制药的Sibeprenlimab（APRIL），荣昌生物的泰它西普（TACI），罗氏的RO7434656（CFB ASO），阿斯利康的瑞利珠单抗（C5），以及Vera Therapeutics的阿塞西普（TACI）。 此外，众多国内企业也在积极布局IgA肾病创新药研发： 恒瑞医药：HR19042（靶点未公开）处于II/III期，SHR-2010（MASP2）和HRS-5965（CFB）处于II期。 康诺亚：CM338（MASP2）处于II期。 海思科：HSK39297（靶点未公开）处于II期。 翰森药业：HS-10390（靶点未公开）处于II期，HS-10398（靶点未公开）处于I期。 智康弘义：SC0062（ETA）处于II期。 朗来科技：MY008211A（CFB）处于II期。 信立泰：SAL0120（ETA）处于I期。 神州细胞：SCTC21C（靶点未公开）处于I/II期。 这些国内研发项目覆盖了B细胞调节、补体途径抑制和RAAS/内皮素系统调节等多个靶点，显示出中国药企在IgA肾病治疗领域的创新活力。 国内上市药物与相关上市公司 目前，布地奈德肠溶胶囊（Tarpeyo/Nefecon）已于2023年11月在中国获批上市，为IgA肾病患者提供了首个对因治疗选择。泰它西普（Telitacicept）虽然已在国内获批用于系统性红斑狼疮和类风湿关节炎，但其IgA肾病适应症仍处于III期临床阶段。 在IgA肾病领域有布局的国内上市公司包括： 云顶新耀：负责Tarpeyo在中国市场的商业化，已取得积极销售业绩。 恒瑞医药：拥有多个处于临床阶段的IgA肾病候选药物。 荣昌生物：泰它西普在IgA肾病领域有显著进展。 海思科、神州细胞、信立泰、翰森药业、康诺亚等公司也均有IgA肾病相关药物处于不同临床阶段。 这些公司的研发投入和市场表现，将共同塑造中国IgA肾病治疗市场的未来格局。 总结 IgA肾病市场潜力巨大，创新疗法加速涌现 IgA肾病作为一种全球高发且预后不良的慢性肾脏疾病，其巨大的未满足临床需求是推动全球和中国市场快速增长的核心动力。据统计，中国IgA肾病成人患者高达459万，其中确诊患者57万，且多数患者面临进展至终末期肾病的风险。面对这一严峻挑战，新版KDIGO指南的更新以及多款创新药物的上市和积极临床进展，正在深刻改变IgA肾病的治疗格局。市场预测显示，全球IgA肾病治疗药物市场规模预计在2025年将达到11.96亿美元，而中国市场同期将增长至1.09亿美元，年复合增长率高达24.6%，充分体现了该领域的巨大市场潜力。 多靶点药物展现积极疗效，为患者带来新希望 当前IgA肾病药物研发聚焦于B细胞调节、补体途径抑制和RAAS/内皮素系统调节等多个关键靶点。布地奈德（Tarpeyo/Nefecon）通过靶向肠道黏膜B细胞，在III期临床中显示出显著降低蛋白尿（UPCR下降33.6%）并延缓eGFR下降（24个月时eGFR下降6.11 ml/min/1.73㎡，安慰剂组下降12.00 ml/min/1.73㎡）的疗效，已在全球多地上市。司帕坦（Sparsentan）作为ETA/AT1R双重拮抗剂，在III期PROTECT研究中使蛋白尿下降49.8%，并有效稳定eGFR。伊普可泮（Iptacopan）作为口服B因子抑制剂，在III期APPLAUSE研究中使蛋白尿下降43.8%，并获得FDA加速批准。此外，阿塞西普、泰它西普、Sibeprenlimab、Zigakibart和Felzartamab等针对B细胞调节的药物，以及Ravulizumab等补体抑制剂，在临床试验中也均展现出显著降低蛋白尿和/或稳定肾功能的效果。这些多靶点创新药物的成功研发和上市，不仅为IgA肾病患者提供了更多有效的治疗选择，有望显著改善疾病预后，延缓ESRD的发生，同时也推动了IgA肾病治疗理念的革新。国内企业在IgA肾病创新药研发方面也积极布局，未来有望贡献更多本土化的治疗方案，进一步满足中国患者的临床需求。