2025第1季度全球潜力靶点及FIC产品调研报告

# 中心思想

本报告旨在概览2025年第一季度全球潜力靶点及FIC（First-in-Class）产品，通过对已批准新药的回顾和对潜力靶点的深入分析，为生物医药领域的研发和投资提供参考。

*   **聚焦潜力靶点与FIC药物：** 报告重点关注具有创新机制和治疗潜力的靶点及FIC药物，为药物研发提供新方向。
*   **数据驱动的市场分析：** 结合智慧芽数据库，利用专利数据和市场信息，对靶点和药物的研发趋势进行分析，提供客观的市场评估。

# 主要内容

## 2024年美国FDA批准新药及FIC品种回顾

*   **新药批准总览：** 2024年美国FDA共批准50种新药，包括新分子实体和新治疗生物制剂。
*   **FIC药物占比：** 其中24款（48%）为FIC药物，这些药物具有不同于现有疗法的作用机制，代表了创新药物研发的重要方向。

## 潜力单靶点及FIC品种特点

本章节主要分析了PRMT5抑制剂、HPK1抑制剂、GPR119激动剂、LTC4S抑制剂、ENPP1抑制剂、BMX抑制剂、CDK9抑制剂和hCES2A共价抑制剂等单靶点药物的特点。

### PRMT5抑制剂

*   **作用机制与新一代抑制剂：** PRMT5是一种重要的表观遗传修饰酶，新一代PRMT5抑制剂（PRMT5•MTA 抑制剂）能够区分PRMT5-MTA复合物与游离PRMT5，从而降低毒性并拓宽治疗窗口。
*   **临床前和临床研究进展：** TNG462是一种更有效和选择性更强的MTA合作PRMT5抑制剂，目前处于I/II期临床试验中，并在临床前模型中显示出很强的疗效。
*   **专利分析：** PRMT5小分子抑制剂药物研究主要集中在化学药、蛋白降解药物等。

### HPK1抑制剂

*   **作用机制与免疫治疗：** HPK1是造血祖细胞激酶1，抑制HPK1可以解除其对T细胞的负调节作用，增强免疫反应，从而提高抗肿瘤效果。
*   **结构优化与临床前研究：** 通过对吡嗪羧酰胺进行构效关系优化，得到AZ3246，在小鼠同基因模型中被证明作为单一疗法和与PD-L1抑制联合使用均有效。
*   **专利分析：** HPK1小分子抑制剂药物研究主要集中在化学药、生物药、蛋白降解药物等。

### GPR119激动剂

*   **作用机制与代谢疾病：** GPR119是一种G蛋白偶联受体，主要在胰岛β细胞和胃肠道肠内分泌L细胞中高表达，可以调节葡萄糖稳态和摄食行为，被认为是治疗2型糖尿病、肥胖症和代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的潜在靶点。
*   **临床前研究：** 化合物21b对hGPR119显示出纳摩尔效力，并在口服葡萄糖耐量试验中显示出降糖疗效，在雌性饮食诱导的肥胖大鼠模型中表现出体重的显著降低。
*   **专利分析：** GPR119相关专利申请人主要集中在美国和欧洲，包括PROSIDION LIMITED、勃林格殷格翰、Merck等。

### LTC4S抑制剂

*   **作用机制与炎症：** 白三烯C4合酶(LTC4S)能够催化白三烯A4（LTA4）与谷胱甘肽（GSH）结合，生成白三烯C4（LTC4），CysLTs是一类强效的炎症介质，与过敏反应、支气管哮喘和其他炎症性疾病密切相关。
*   **临床前研究：** GJG057（化合物1）效力提高了20倍，在小鼠哮喘恶化模型以及乳房注射诱导的皮肤挑战模型中显示出疗效。
*   **专利分析：** 目前仅有GJG057在研。

### ENPP1抑制剂

*   **作用机制与免疫调节：** ENPP1是胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族的一员，主要参与胞外核苷酸的水解，对嘌呤能信号传导、细胞外基质代谢和免疫调节等过程至关重要。
*   **临床前研究：** 化合物30对ENPP1的IC50值为8.05nM，在小鼠CT-26结肠肿瘤模型中协同增强抗PD-L1抗体的抗肿瘤疗效。
*   **专利分析：** ENPP1抑制剂药物研发类型主要集中在化学药和生物药等。

### BMX抑制剂

*   **作用机制与信号转导：** BMX蛋白（Bone Marrow eXpressor，也称为Etk）是一种非受体酪氨酸激酶，属于Tec激酶家族，通过结合磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3），BMX蛋白可以介导膜靶向性，并在信号转导中发挥作用。
*   **临床前研究：** 化合物 B6a 可以增加LC3B表达 并降低p62的表达，导致细胞周期 停滞和凋亡，以及凋亡蛋白表达的增加，B6a在30 mg/kg/d剂量时显着抑制HGC-27异种移植小鼠模型中肿瘤生长。
*   **专利分析：** BMX抑制剂处于早期开发阶段，没有抑制剂获批进入临床。

### CDK9抑制剂

*   **作用机制与转录调控：** CDK9（细胞周期蛋白依赖性激酶9）是细胞周期蛋白依赖性激酶家族的一员，主要在转录调控中发挥作用，而不直接影响细胞周期。
*   **临床前研究：** T7有效抑制奥希替尼耐药NSCLC细胞的增殖，并通过Mcl-1下调诱导稳健的细胞凋亡，在体内，T7有效抑制了奥希替尼耐药患者来源的类器官和异种移植模型中的肿瘤生长。
*   **专利分析：** CDK9相关专利申请人主要集中在美国和欧洲，包括默克、阿斯利康等。

### hCES2A共价抑制剂

*   **作用机制与肠道毒性：** 人肝CES对伊立替康的转化率极低，大部分伊立替康可通过胆汁排泄到肠道中，并经肠道CES（也称为人羧酸酯酶2A、hCES2A）催化，释放出高细胞毒性代谢物SN-38，在肠道中，SN-38的过度积累会引发严重的迟发性腹泻和肠道炎症。
*   **临床前研究：** 14n是一种口服活性剂，显示出独特的组织分布（高度暴露于胃肠道但对循环系统的暴露量极低），有利改善荷瘤小鼠ITGT的安全性和令人印象深刻的治疗效果。
*   **专利分析：** 目前尚无CES2抑制剂获批上市，只有一款处于临床1期。

## 潜力双靶点及FIC品种特点

本章节主要分析了CDK12-CDK13双靶点抑制剂、LSD1-EGFRL858R/T790M双靶点抑制剂、PDL1-HDAC6双靶点抑制剂等双靶点药物的特点。

### CDK12-CDK13双靶点抑制剂

*   **作用机制与基因组稳定性：** CDK12和CDK13是细胞周期依赖性激酶（CDK）家族的成员，主要通过调节基因转录过程中的RNA聚合酶II（RNA Pol II）的磷酸化来维持基因组稳定性。
*   **临床前研究：** 化合物12b表现出纳摩尔酶和细胞效力，并且CDK12/13在体外的靶向抑制作用通过 RNA pol II CTD 在 Ser 2上的磷酸化剂量依赖性减少和随之而来的 DDR 基因下调得到证实，化合物12b在乳腺癌和AML小鼠模型中显示强大抗肿瘤活性。
*   **专利分析：** CDK12相关专利申请人主要集中在欧洲和美国，包括DAEWOONG PHARMACEUTICAL CO., LTD. 、百济神州等。

### LSD1-EGFR双靶点抑制剂

*   **作用机制与肿瘤微环境：** LSD1（赖氨酸特异性去甲基化酶1）能够特异性去除组蛋白H3第4位赖氨酸（H3K4）和第9位赖氨酸（H3K9）上的单甲基化和二甲基化修饰，EGFR是受体酪氨酸激酶中的表皮生长因子受体（HER）家族中的一员，是一类重要的跨膜受体，在人上皮细胞的信号转导途径中起关键作用，并参与细胞增殖、侵袭、凋亡和血管生成。
*   **临床前研究：** ZJY-54有效抑制野生型和TKI耐药的NSCLC细胞的生长，在 H1975 细胞中，ZJY-54诱导H3K4me2和H3K9me2的积累，以及抑制EGFR 信号传导的磷酸化，ZJY-54在H1975异种移植模型中显示出良好的 PK 谱并有效抑制肿瘤生长。
*   **专利分析：** LSD1小分子抑制剂药物研究主要集中在化学药等，EGFR研究火热，有多款药物上市，药物类型包括化学药、生物药、蛋白降解药物、偶联药物以及放射与诊断药物等。

### PDL1-HDAC6双靶点抑制剂

*   **作用机制与免疫逃逸：** PD-L1（程序性死亡配体1，CD274）是一种免疫检查点蛋白，主要表达于巨噬细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞等免疫细胞以及多种肿瘤细胞表面，HDAC6（组蛋白去乙酰化酶6）是HDAC家族中的一员，属于IIb类组蛋白去乙酰化酶。
*   **临床前研究：** 化合物HP29被确定为最有效的候选药物，表现出优异的选择性 HDAC6 抑制活性和高抗PD-1/PD-L1活性，HP29 在黑色素瘤肿瘤模型中表现出显著的体内抗肿瘤功效。
*   **专利分析：** HDAC6双靶点相关专利申请人主要集中在中国、日本和欧洲，PD-L1双靶点相关专利申请人主要集中在中国和美国。

# 总结

本报告对2025年第一季度全球潜力靶点及FIC产品进行了概览，重点分析了PRMT5、HPK1、GPR119、LTC4S、ENPP1、BMX、CDK9、hCES2A等单靶点以及CDK12-CDK13、LSD1-EGFR、PDL1-HDAC6等双靶点的作用机制、研究进展和专利情况。通过对这些潜力靶点和FIC药物的深入分析，为生物医药领域的研发和投资提供了有价值的参考信息。