寻找未被满足的临床需求（4）：FXI抑制剂有望成为下一代抗凝药物

中心思想

现有抗凝药物的核心矛盾：有效性提升伴随出血风险

全球抗凝药市场规模超200亿美元，以阿哌沙班（133亿美元）和利伐沙班（61亿美元）为代表的直接口服抗凝药（DOACs）是房颤患者卒中预防的标准治疗，但其均作用于凝血共同通路，在抗血栓的同时必然增加出血风险。阿哌沙班在头对头华法林的ARISTOTLE试验中虽显著降低出血事件（HR=0.69），但缺血性中风减少幅度有限（8%），说明现有方案仍有约30%的残余出血隐患。

FXI抑制剂开创“抗凝不增出血”的新范式

FXI仅参与内源性凝血通路和血栓正反馈放大，抑制FXI活性可在保留外源性止血功能的前提下选择性阻断病理性血栓。临床数据证实这一优势：诺华abelacimab在2期AZALEA-TIMI 71试验中，严重出血或临床相关非严重出血事件发生率仅为利伐沙班的23%~33%（HR=0.33/0.23），且游离FXI水平下降97%~99%；拜耳asundexian在OCEANIC-STROKE试验中实现卒中二级预防优效且不增加出血风险。这表明FXI抑制剂在抗凝疗效与安全性之间实现了本质性的解耦。

差异化竞争格局初成：三种药物形态各具优势

目前5个分子进入注册性临床：抗体（abelacimab、REGN7508、SHR-2004）在关节置换术和肿瘤相关VTE中展现优效；小分子口服药（asundexian、milvexian）在卒中二级预防中验证有效性但房颤和ACS场景遭遇挫折；小核酸siRNA（SR059、SRSD107）早期数据表现出深度持久的FXI抑制（>85%），可能实现Q3M注射周期，为慢病管理带来依从性优势。国产分子中恒瑞SHR-2004率先进入3期临床，瑞博生物SR059、靖因药业SRSD107推进至2期。

主要内容

01 抗凝血药物：应用于多种场景，现有市场超200亿美金

抗凝药物适应症广泛，DOACs年销售额近200亿美元

• 主要驱动力为房颤患者卒中预防（贡献主要市场份额），其次为关节置换术后VTE预防、心肌梗死并发症预防等
• 2024年阿哌沙班销售133亿美元（+9%），利伐沙班61亿美元（-9%），二者合计占抗凝市场主体份额
• 标准治疗为DOACs（阿哌沙班、利伐沙班、达比加群酯）和低分子肝素，华法林仍用于部分场景

当前SoC的临床局限：出血风险与依从性瓶颈

• DOACs虽相比华法林降低严重出血风险（ARISTOTLE试验：HR=0.69）且无需日常监测，但仍有2.13%/年的严重出血率
• 抗凝有效性（抗血栓）与安全性（减少出血）之间存在根本性trade-off，影响高出血风险患者的治疗决策
• FXI位于内源性通路上游，抑制FXI可保留外源性通路止血功能，成为理论上更优的治疗选择

02 FXI抑制剂有望成为下一代抗凝药物

临床格局：5个分子进入注册性临床，适应症分化明显

• 诺华abelacimab（FXI单抗）：覆盖房颤、关节置换、肿瘤相关VTE三大场景；在2期AZALEA-TIMI 71中出血风险仅为利伐沙班的23%~33%；有效性方面在关节置换术后VTE优效于依诺肝素（4% vs 22%），但房颤中血栓事件数字偏高
• 拜耳asundexian（小分子）：OCEANIC-AF因有效性不足（HR=3.79 vs 阿哌沙班）提前终止，但OCEANIC-STROKE在卒中二级预防中达到优效且不增加出血→首个达到关键临床终点的FXIa抑制剂
• BMS/强生milvexian（小分子）：Librexia-ACS因有效性不足终止，Librexia-AF（vs阿哌沙班）和Librexia-STROKE（vs安慰剂）仍在进行中
• 再生元REGN7508（FXI单抗）：关节置换术后优效于依诺肝素（7.1% vs 20.6%），导管相关性血栓风险降低66%，3期临床已启动
• 恒瑞SHR-2004（FXI单抗）：首个国产进入3期的分子，在关节置换术后2期中VTE发生率12.6% vs 依诺肝素序贯利伐沙班20.2%（非劣效p=0.011），出血事件相当

关键临床失败原因分析：剂量、靶点抑制深度与逃逸机制

• asundexian 50mg在房颤中仅达到92%~94%的FXI活性抑制，而abelacimab可实现>97%的抑制，提示抗血栓有效性可能需要接近完全的FXI阻断
• 小分子抑制剂仅作用于FXIa，是否需同时抑制FXI（酶原）及上下游通路仍待验证
• 对照组阿哌沙班的卒中率低于历史数据，可能干扰有效性评估

03 国产FXI小核酸药物研发进度领先

siRNA药物的差异化优势：深度抑制与低频给药

• 瑞博生物SR059（GalNAc-siRNA）：50/150/400mg单次给药使FXI活性下降67.5%/81.0%/85.8%，PK/PD模型支持Q3M注射周期以维持>90%抑制
• 靖因药业SRSD107：450mg组aPTT延长>100%，FXI抗原和活性下降>85%且持续12周以上；2025年与CRISPR Therapeutics达成合作（首付9500万美金+超8亿里程碑，50:50分摊）
• 相比抗体和口服药，siRNA的持久抑制效果可在慢性房颤等需要长期用药的场景中提升患者依从性

Ionis ASO的先验教训与国产布局

• Ionis的FXI ASO（IONIS-FXIRx）在关节置换术中300mg组优效于依诺肝素（4% vs 30%），但需术前36天注射7次，依从性差，拜耳于2022年退回权益
• FXI siRNA的皮下注射方式和更长给药间隔（Q3M）有望解决依从性短板

04 投资建议

百亿美金潜在市场，国产分子具备先发优势

• FXI/FXIa抑制剂有望成为现有抗凝药的升级和补充，覆盖高出血风险患者及内源性通路主导的适应症，对标DOACs 200亿美元市场
• 建议关注：恒瑞医药（SHR-2004 3期临床领先国产）、瑞博生物（SR059 siRNA）、靖因药业（SRSD107 siRNA合作）

风险提示

临床结果/进度不及预期、海外开发不及预期、商业化不及预期

总结

本报告系统梳理了全球抗凝药市场现状与FXI/FXIa抑制剂的研发进展，核心结论如下：第一，现有抗凝药存在有效性与安全性的根本矛盾，FXI抑制剂凭借选择性作用于内源性凝血通路的机制，在2期临床中验证了较DOACs显著降低出血风险（abelacimab使出血事件减少67%~77%）且不牺牲抗血栓有效性的潜力，成为下一代抗凝药物的主要方向。第二，临床格局呈现分化：抗体药物（abelacimab、REGN7508、SHR-2004）在关节置换和肿瘤相关VTE中已获优效数据；小分子口服药在卒中二级预防中证实有效性（asundexian首个达到3期终点），但房颤和ACS场景因有效性不足失败；siRNA药物（SR059、SRSD107）凭借Q3M低频注射和深度抑制展现出差异化前景。第三，国产分子进展领先：恒瑞SHR-2004为国产首个进入3期的FXI单抗，瑞博生物SR059、靖因药业SRSD107积极推进2期，建议重点关注具有先发优势的相关标的。当前板块核心风险在于关键临床结果的不确定性，尤其是Asundexian和Milvexian在房颤适应症中的优效性验证。