PPD-(L)1 双靶点药物再掀免疫治疗热潮(一)

中心思想 二代免疫疗法引领肿瘤治疗新趋势 本报告核心观点指出，随着全球重磅临床数据不断涌现，以PD-(L)1为骨架的“二代免疫治疗”药物正掀起肿瘤免疫治疗新热潮，有望突破传统单一免疫疗法的局限性。这些新型疗法通过双靶点协同作用，旨在提升疗效、降低毒副作用，并扩大免疫治疗的适用人群。 关注PD-(L)1双靶点药物的投资潜力 报告强调了PD-(L)1/VEGF、PD1/IL2和PD1/IL15等靶向药物的巨大市场前景和投资潜力。中国药企在全球PD-(L)1双靶药物研发中占据主导地位，多个创新产品已展现出替代默沙东K药基石地位的潜力，并引发了新一轮的投融资热潮。 主要内容 免疫疗法开辟肿瘤治疗新格局 免疫检查点阻断疗法迈入一线疗法 免疫疗法作为癌症治疗的重大突破，通过增强机体自身防御能力来消除肿瘤细胞。免疫检查点抑制剂（ICI）通过阻断共抑制信号通路，重振抗肿瘤免疫反应。目前，FDA已批准靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1和LAG-3等免疫检查点的药物，这些药物已逐步迈入癌症一线治疗行列。例如，默沙东的K药在2023年全球销售额高达250亿美元。然而，单一免疫疗法仍面临低响应率、安全性和耐药性等局限性，仅10-30%的实体瘤患者能从中获益。 PD-(L)1双靶药物再掀免疫治疗新热潮 为克服单一免疫疗法的局限性，中国药企在全球范围内积极开发以PD-(L)1为骨架的双靶“二代免疫治疗”药物。这类药物通过将PD-(L)1与另一靶点（如VEGF、IL-2、IL-15）结合，实现协同增效并减少双药联用带来的不良反应。截至2024年10月，全球在研的PD1多特异性抗体和融合蛋白药物达125款，其中74%处于早期研发阶段。PD1/VEGF和PD1/CTLA4组合的确证性最强，各有1款药物获批上市。PD-1/IL2和PD-1/IL15等细胞因子靶点也备受关注。在PD-(L)1双靶药物研发中，中国药企处于全球领先地位，无论是临床前还是临床阶段的管线数量均占据绝对优势。这些升级版PD-(L)1产品正全面冲击K药已获批的实体瘤适应症，其中非小细胞肺癌是“必争之地”。 PD-(L)1升级版开创免疫2.0新时代 PD-(L)1/VEGF群星闪耀 血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤血管生成和免疫抑制中发挥关键作用。靶向VEGF(R)的抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂（ICI）具有协同作用，可促进肿瘤血管正常化和免疫激活。然而，双药联用可能导致过度修剪血管、加重肿瘤缺氧，并带来更严重的副作用。PD-(L)1/VEGF双抗通过独特的协同机制，能显著提升药物对PD-1和VEGF的亲和力，从而增强疗效并优化安全性。 国内双雄领衔开发： 截至2024年10月，全球处于临床阶段的PD-(L)1/VEGF管线全部来自中国药企。康方生物的依沃西单抗（PD1/VEGF双抗）进展最快，已获批用于EGFR-TKI治疗后进展的非鳞状NSCLC二线治疗。在PD-L1阳性NSCLC一线治疗的III期临床中，依沃西单抗相比帕博利珠单抗显著延长了患者中位无进展生存期（mPFS），PFS HR=0.51，客观缓解率（ORR）达50.0% vs 38.5%，成为全球首个且唯一在III期单药头对头临床中疗效优于K药的药物。普米斯生物的PM8002（PDL1/VEGF双抗）在全球率先进入注册III期临床，在三阴性乳腺癌（TNBC）和EGFR突变NSCLC中也展现出优异疗效和安全性。 掀起新一轮投资热潮： PD-(L)1/VEGF药物的市场前景引发了合作交易热潮。康方生物与Summit Therapeutics达成高达50亿美元的依沃西单抗海外开发和商业化协议。BioNTech以超10亿美元引进了普米斯的PM8002。宜明昂科的IMM2510也以5000万美元首付和20亿美元里程碑付款授权Instil Bio。近期，礼新医药、OncoC4和Crescent Biopharma等公司也获得了大额融资，用于推进PD-(L)1/VEGF管线的研发。 PD-1/IL-2成二代免疫疗法“流量担当” IL-2和IL-15等γ受体细胞因子在调节免疫应答中发挥多效性作用。天然IL-2（阿地白介素）虽获批用于转移性肾细胞癌和黑色素瘤，但因半衰期短、非特异性毒性高、刺激Treg细胞等缺陷，限制了其临床应用。IL-2药物改造策略主要集中于开发偏向性IL-2，以增强效应性T细胞（Teff）和NK细胞的活化增殖，同时避免或减少Treg细胞的激活。 PD1/IL-2融合蛋白新策略： 罗氏制药、信达生物和Xilio等药企转向开发PD-1/IL-2融合蛋白。罗氏的eciskafusp alfa通过PD-1靶向性，将IL-2v活性增强40倍，并优先与Teff细胞结合。Xilio的XTX-501则采用前药机制，在肿瘤微环境中特异性激活。 信达生物IBI363独辟蹊径： 信达生物的IBI363是全球首个进入II期临床的IL-2Rα偏向PD1/IL-2药物。通过N88D基因突变，IBI363降低了对IL-2Rβγ的亲和力，选择性激活Treg和PD-1+CD25+的CD8+肿瘤特异性效应T细胞（TST细胞），避免激活静息状态CD8+T细胞，从而实现“高效低毒”。在IO耐药后线NSCLC、结直肠癌和黑色素瘤中，IBI363展现出极佳的疗效和安全性。在IO经治的晚期肺鳞癌患者中，IBI363的ORR高达50.0%，DCR为88.9%，远超其他PD-(L)1双靶点药物的单药治疗数据（ORR 5%-15%）。在IO经治的黑色素瘤患者中，ORR和DCR分别为29.7%和73.0%，有望填补该领域的临床空白，并已获得FDA快速通道资格。 PD-1/IL-15成后起之秀 IL-15对自然杀伤细胞和记忆CD8 T细胞的功能和稳态至关重要。天然IL-15因“cytokine sink”效应和半衰期短而受限。IL-15药物改造包括重组IL-15、IL-15超激动剂和IL-15前药。 IL-15产品获批成药： 2024年4月，ImmunityBio的IL15/IL15Rα-Fc融合蛋白Anktiva（N-803）获FDA批准用于治疗BCG无反应性非肌层浸润性膀胱癌，引领了IL-15相关产品的研发热潮。然而，Anktiva仍面临系统性给药毒副作用问题，目前仅批准膀胱内灌注。 PD1/IL-15融合蛋白受关注： 抗体-细胞因子融合蛋白利用抗体的特异性增强细胞因子的肿瘤靶向性。目前全球有5款IL-15/PD-1融合蛋白药物进入临床阶段，其中盛禾生物的IAP0971和Kadmon/赛诺菲的SAR445877进展领先。汇宇药业设计了全球“First-in-Class”的PD1/IL-15/TIGIT/IL-15Rα抗体融合蛋白HY07121。奥赛康的ASKG915等IL-15前药也展现出更高的有效性和半衰期潜力。 投资建议：关注布局PD-(L)1/VEGF、PD1/IL2、PD1-IL15靶向药物的药企 全球重磅临床数据迭出，对肿瘤免疫二代疗法关注度激增。PD-(L)1/VEGF(R)、PD1/IL2和PD1/IL15等靶向药物具备大单品潜能和较高BD预期。建议关注具备替代K药肿瘤免疫治疗基石地位潜力的康方生物依沃西单抗，以及独辟蹊径采用α-bias设计、引领免疫疗法新风向标的信达生物IBI363。基于海外映射逻辑，建议关注PD1/IL15靶向药物如ASKG915、IAP0971和SHR-1501。 总结 本报告深入分析了PD-(L)1双靶点药物如何再掀免疫治疗热潮，并开创了肿瘤免疫治疗2.0时代。通过详细阐述PD-(L)1/VEGF、PD1/IL2和PD1/IL15等靶向药物的协同机制、分子设计策略、临床进展及市场表现，报告强调了这些二代免疫疗法在提升疗效、克服耐药性和扩大适用人群方面的巨大潜力。中国药企在这一领域展现出全球领先的研发实力和创新能力，多个重磅产品已在临床试验中取得突破性进展，并引发了显著的投融资活动。报告最终建议投资者关注在这些前沿领域具有核心竞争力的药企，以把握肿瘤免疫治疗市场迭代升级带来的投资机遇。