医药生物行业全球前沿创新药专题报告：再看RAS突变，panRAS抑制剂.16页

中心思想 新一代RAS抑制剂的突破性潜力 本报告核心观点指出，初代KRAS抑制剂因仅能抑制RAS OFF状态、选择性靶向单一突变类型（如G12C）而存在显著局限性，包括无法完全抑制下游信号通路、易产生耐药性及应用空间受限。相较之下，下一代pan-RAS抑制剂通过同时靶向RAS ON和OFF两种状态，并覆盖更广泛的RAS突变类型，有望克服这些缺陷，为肿瘤治疗带来突破性进展。特别是针对野生型KRAS的抑制，被认为是克服耐药性的关键策略。 胰腺癌治疗的变革性机遇 胰腺癌（PDAC）作为一种存在巨大临床未满足需求的“蓝海”适应症，其94%的患者存在KRAS蛋白突变，且以G12D/V等多种突变类型为主。目前PDAC的二线及以上治疗方案仅限于化疗，疗效不佳（ORR最高不超过20%，PFS仅2-3个月，OS仅6-7个月）。Pan-RAS抑制剂的出现，尤其是Revolution Medicines公司RMC-6236在2L+胰腺癌患者中展现出的亮眼临床1期数据，预示着其有望替代现有化疗方案，成为PDAC治疗的新标准，为该领域带来变革性机遇。 主要内容 1. RAS突变机制与下一代抑制剂发展 1.1 初代KRAS抑制剂的局限性 RAS蛋白是细胞生长分化调控的关键枢纽，其突变与肿瘤发生密切相关。RAS蛋白通过“ON”（与GTP结合）和“OFF”（与GDP结合）状态切换调控通路。突变型RAS蛋白（如KRAS G12C、G12D）常保持“ON”状态，导致细胞失控生长。目前已上市的初代KRAS抑制剂（如Sotorasib、Adagrasib）主要通过结合KRAS G12C突变蛋白的“OFF”状态发挥作用，但其局限性显著： 特异性限制： 仅针对特定突变类型（如G12C），无法覆盖其他广泛的RAS突变。 抑制不完全： 无法完全抑制下游信号通路，易产生耐药性。 应用空间狭窄： 主要局限于G12C占比相对较高的非小细胞肺癌（NSCLC）等“红海”适应症，对胰腺癌和结直肠癌等G12D/V占多数的癌种束手无策。 1.2 Pan-RAS抑制剂：靶向ON&OFF状态的策略 为克服初代抑制剂的缺陷，下一代RAS抑制剂致力于同时抑制RAS ON和OFF两种状态。RAS蛋白的Switch I和Switch II区域是实现开关状态转变的关键。GTP同时结合Switch I的T35和Switch II的G60，使其处于激活态构型。因此，目前策略是通过同时靶向Switch I/II两个口袋，以达到更全面的抑制效果。 1.3 广泛性RAS抑制剂的市场拓展潜力 RAS突变类型众多，且在不同癌种中突变概率差异显著：胰腺癌和结直肠癌以KRAS G12D和G12V突变为主，共同占比约80%；肺癌以KRAS G12C突变为主，占46%；黑色素瘤以KRAS Q61R突变为主，占46%。Pan-RAS抑制剂因其广泛性，能够覆盖更广阔的患者人群，从而打开更大的适应症空间。此外，近期研究表明，抑制野生型KRAS对正常细胞的毒副作用可能低于预期，且肿瘤细胞中野生型KRAS介导的信号通路是KRAS突变抑制剂耐药的主要原因，这进一步支持了Pan-KRAS甚至Pan-RAS抑制剂的开发方向。 2. 胰腺癌（PDAC）：巨大的未满足临床需求与RAS驱动基因 2.1 PDAC治疗现状与挑战 胰腺癌是预后极差的恶性肿瘤之一，存在巨大的临床未满足需求。目前PDAC的治疗方案主要依赖化疗：一线和二线方案通常是吉西他滨和5FU为基础的化疗方案互换。对于二线及以上（2L+）患者，现有化疗方案疗效不佳：客观缓解率（ORR）最高不超过20%（多数为个位数），无进展生存期（PFS）仅2-3个月，总生存期（OS）仅6-7个月。同时，化疗的安全性较差，超过60%的患者需要进行剂量调整，11%的患者因不良反应终止治疗。 2.2 RAS突变在PDAC中的主导地位 RAS是胰腺癌的主要驱动基因。高达94%的胰腺癌患者存在KRAS蛋白突变，其中最常见的突变位点发生在密码子12，包括G12D突变（41%）、G12V突变（34%）和G12R突变（16%）。鉴于KRAS突变在PDAC中的高发生率和多样性，针对多种突变类型的pan-RAS抑制剂在PDAC治疗中具有巨大的应用潜力。 3. 全球Pan-RAS抑制剂研发格局 3.1 市场竞争态势与领先者 全球范围内，布局pan-RAS抑制剂的企业数量持续增长，但大部分产品仍处于临床1期及之前阶段。Revolution Medicines公司的RMC-6236是全球领先者，已进入注册性3期临床试验，适应症为胰腺癌。其他跨国药企如辉瑞（Pfizer）、礼来（Eli Lilly）、勃林格殷格翰（BI）等也已进入临床1期。 3.2 国内企业布局概况 国内企业也在积极布局pan-RAS抑制剂赛道。其中，璎黎药业的YL-17231进展领先，已进入临床1期。百济神州（BGB-53038）、泽璟制药（ZG2001）和加科思（JAB-23E73）等公司的产品也已提交IND申请或处于IND阶段。除Revolution之外，其他公司的临床进度相近，未来竞争将聚焦于临床推进效率和数据读出。 4. Pan-RAS抑制剂先驱RMC-6236的临床进展 4.1 Revolution Medicines的“三复合物”创新平台 Revolution Medicines公司开发了开创性的“三复合物”平台。该平台通过一个伴侣蛋白（亲环蛋白A）与靶蛋白形成复合物，人为创造出一个口袋供小分子抑制剂结合，形成“靶蛋白-小分子抑制剂-伴侣蛋白”的三复合物。这种机制不仅能直接抑制RAS(ON)蛋白，伴侣蛋白的结合也能在空间结构上阻止RAS(ON)蛋白与下游效应蛋白结合，从而抑制下游信号传导，具有显著的机制优势。基于此平台，公司开发了RMC-6236（pan-RAS）、RMC-6291（G12C选择性）和RMC-9805（G12D选择性）等药物。 4.2 RMC-6236临床1期数据亮点 RMC-6236单药治疗2L+胰腺癌患者的1期临床数据显示出亮眼疗效： 患者基线： 65%患者ECOG PS=1，中位前线治疗线数为2，68%患者存在肝脏转移。 安全性： 3级及以上不良反应比例为22%。最常见不良反应包括皮疹（87%）、腹泻（46%）、恶心（43%）。27%患者需剂量降低，但0%患者终止治疗，安全性可控。 有效性（非头对头比较）： PFS： RAS突变组为7.6个月，KRAS G12X突变组为8.1个月，显著优于化疗的2-3.5个月。 OS： 数据尚未成熟，预期至少大于8.5个月，优于化疗的6.1-6.9个月。 ORR： RAS突变组为26%，KRAS G12X突变组为27%，显著高于化疗的9%。 这些数据表明，RMC-6236在疾病响应和患者实际临床获益方面均显著优于现有标准疗法化疗，有望为PDAC带来临床疗效上的新突破。 4.3 RMC-6236注册性临床3期展望 RMC-6236已启动注册性3期临床试验，旨在评估其单药治疗2L胰腺癌患者的疗效，对照组为研究者选择的标准化疗方案，计划入组460人。主要终点为RAS G12X突变患者的PFS和OS，次要终点包括所有患者（涵盖G12X、G13X、Q61X突变及野生型）的PFS、OS、ORR、DOR及生活品质评分（QoL）。该试验于2024年下半年（24H2）启动，预计2026年上半年（26H1）读出主要终点PFS数据，2027年上半年（27H1）读出OS数据。 5. 投资风险提示 5.1 临床研发与审批风险 Pan-RAS抑制剂的临床研发可能面临患者招募及入组速度不及预期、临床过程中因不良反应导致患者脱组等风险，从而影响研发进度。此外，新药上市审评审批速度也可能不及预期，延缓产品上市进程。 5.2 市场竞争加剧风险 随着更多企业布局pan-RAS抑制剂赛道，同类靶点竞争将日益激烈。同时，针对相同适应症的其他靶点或疗法若能读出等效或更优效的数据，也将对pan-RAS抑制剂带来新增竞争压力，可能导致市场竞争格局恶化。 总结 本报告深入分析了全球前沿创新药pan-RAS抑制剂的市场潜力与研发进展。初代KRAS抑制剂的局限性凸显了同时靶向RAS ON/OFF状态及覆盖广泛突变类型的pan-RAS抑制剂的必要性。胰腺癌作为RAS突变高发且临床需求巨大的“蓝海”适应症，为pan-RAS抑制剂提供了广阔的应用前景。Revolution Medicines公司的RMC-6236凭借其创新的“三复合物”平台和在2L+胰腺癌中展现的优异1期临床数据，已成为全球领先者，并有望通过其注册性3期临床试验，重新定义胰腺癌的治疗标准。国内企业亦积极布局该赛道，未来市场竞争与研发进展值得持续关注。投资者需警惕临床研发、审批及市场竞争加剧等潜在风险。