医药生物行业全球前沿创新药专题报告(二)：DLL3靶点潜力释放在即

中心思想 SCLC治疗困境与DLL3靶点突破 小细胞肺癌（SCLC）作为一种恶性程度高、预后差的肺癌亚型，长期面临巨大的临床未满足需求。尽管一线化疗方案已沿用数十年，且PD-L1联合化疗仅能带来约2个月的生存获益，二线及以上治疗的中位总生存期（OS）仅为5.8-9.3个月，三线及以上更是缺乏标准疗法。在此背景下，DLL3靶点因其在肿瘤细胞表面高度同质性表达而在正常组织中低表达的特性脱颖而出，成为SCLC治疗的潜在蓝海。 Tarlatamab的里程碑意义与国产新药潜力 Tarlatamab作为首款获批的DLL3靶向药物，其在三线及以上广泛期SCLC（ES-SCLC）患者中展现出40%的客观缓解率（ORR）和14.3个月的中位OS，显著优于现有标准疗法，打破了SCLC靶向治疗的长期空白。这一突破性进展极大地提升了市场对DLL3靶点的信心。同时，国内企业在DLL3靶点药物研发方面也取得了积极进展，再鼎医药的ZL-1310在一期临床中读出74%的亮眼ORR数据，预示着国产创新药在SCLC治疗领域具备巨大潜力，有望进一步撬动这一亟待开发的市场。 主要内容 SCLC市场未满足需求与DLL3靶点崛起 SCLC：即将被撬动的蓝海适应症 小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的15%，其特点是增殖率高、早期转移倾向强、预后不良。大约70-80%的SCLC患者在初诊时已是广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），生存期较短。临床上SCLC分为局限期和广泛期，广泛期SCLC的肿瘤病灶已广泛扩散。 ES-SCLC存在巨大的临床未满足需求。相较于非小细胞肺癌（NSCLC）领域的持续突破，SCLC的临床进展缓慢，化疗方案数十年未变。尽管PD-L1抗体阿替利珠单抗联合化疗作为一线治疗方案，中位OS从单独化疗的10.3个月提升至12.3个月，但仅2个月的获益表明患者受益有限。此外，SCLC二线及以上治疗的响应率仍然较低，PD-1抗体纳武单抗在二线SCLC患者中未能改善OS，三线及以上治疗领域更是缺乏标准疗法，存在非常迫切的临床未满足需求。 面对SCLC巨大的临床未满足需求，多种靶点药物正在积极探索。然而，许多药物在SCLC适应症上遭遇失败，主要原因是SCLC中常见的分子改变（如TP53或RB1基因）在药理上难以靶向。过去针对mTOR、cKIT、MET、BCL-2等靶点的抑制剂也未能显示出显著活性。在此背景下，DLL3靶点在一众SCLC靶向疗法的探索中崭露头角。Tarlatamab单药治疗三线及以上SCLC的结果非常亮眼：ORR达到40%（接近脂质体伊利替康的44%，非头对头比较），而其他单药ORR普遍低于16%；中位OS达到14.3个月，远高于二线治疗中位OS的4-9个月（通常出现在联合化疗方案中）。 DLL3：SCLC冉冉升起的靶点 DLL3（Delta样配体3）是一种抑制性Notch通路配体，在SCLC和其他神经内分泌肿瘤中高度上调并异常表达在细胞表面，而在正常组织中则表现为低水平的细胞质表达，使其成为特异性靶向SCLC细胞的合适靶点。超过80%的SCLC肿瘤表达DLL3 mRNA和蛋白质，且通过IHC观察到DLL3在肿瘤细胞中具有高度同质性的细胞质和膜染色。此外，DLL3也在黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、小细胞膀胱癌等其他神经内分泌起源的肿瘤中表达。 瞄准DLL3靶点，多种药物形式齐头并进，包括抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体（BiTE，如CD3/DLL3 BiTE和CD47/DLL3 BiTE）以及CAR-T细胞疗法。这些药物通过不同的机制，如内化释放毒素、连接T细胞或巨噬细胞至肿瘤细胞、或重定向T细胞，以实现对DLL3阳性肿瘤细胞的靶向杀伤。 国内企业也积极布局DLL3靶点。目前，再鼎医药的ZL-1310已率先读出临床数据，其他如凡恩世制药、泽璟制药、复旦张江、和铂医药等公司的DLL3靶向药物也处于临床一期或一/二期阶段，显示出国内药企在该领域的活跃度。 DLL3靶点药物的临床进展与未来展望 Tarlatamab：DLL3靶点领头羊 Tarlatamab（AMG 757）是安进公司基于BiTE技术平台开发的DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器。它通过同时靶向T细胞的CD3和SCLC细胞上高表达的DLL3，将T细胞和肿瘤细胞拉近，引发T细胞介导的细胞毒性反应。Tarlatamab于2024年5月获批用于治疗含铂化疗后复发的ES-SCLC患者，成为首款获批的SCLC靶向药物，填补了该领域多年的空白。 Tarlatamab临床1期结果显示： 患者基线情况： 62%的患者ECOG PS评分为1，中位前线治疗线数为2（30%的患者接受过三线及以上治疗，50%接受过PD-1/PD-L1治疗），93%的患者存在基线转移（其中脑转移占36%，肝转移占50%），93%为ES-SCLC。中位年龄63岁。 安全性数据： 3级及以上不良反应比例为45%，主要包括嗜中性白血球低下（8%）、白细胞数量减少（5%）、神志不清（4%）、疲劳（3%）和中性粒细胞减少（3%）。细胞因子风暴（CRS）发生率为1%。3%的患者终止治疗。总体安全性可控，CRS发生率较低。 有效性数据： 中位无进展生存期（PFS）为3.7个月（非头对头比较，二线标准疗法PFS约为3个月）。中位总生存期（OS）为13.2个月（非头对头比较，二线标准疗法OS为5.8-9.3个月）。客观缓解率（ORR）为23%，疾病控制率（DCR）为51%。首次出现响应时间约为8-10周。这些数据，特别是OS的显著延长，显示出Tarlatamab在治疗三线及以上SCLC患者方面的巨大潜力。 Tarlatamab临床2期结果（DeLLphi-301）进一步证实了其疗效： 患者基线情况： 10mg和100mg剂量组中，73%的患者ECOG PS评分为1，97%和93%的患者存在基线转移（脑转移分别为20%和36%，肝转移分别为38%和34%）。各组中位前线治疗线数均为2。中位年龄分别为64岁和62岁。DLL3表达阳性率均为96%。 安全性数据： 各组最常见不良反应包括CRS（51%和61%）、食欲下降（29%和44%）、发热（35%和33%）。3级及以上不良反应比例分别为59%和64%。治疗相关3级或更高级别不良事件分别为26%和33%。治疗相关不良反应导致的停止治疗比例均为3%。CRS主要评估为1级或2级，总体安全性可控。 有效性数据： 中位PFS分别为4.9个月（10mg组）和3.9个月（100mg组）。10mg组中位OS达到14.3个月，显著优于二线标准疗法。ORR分别为55%（10mg组）和57%（100mg组），DCR分别为70%和63%。首次出现响应时间约为6±1周。10mg剂量组的获益-风险比高于100mg组。 Tarlatamab后续开发计划： 鉴于其已获批用于二线及以上ES-SCLC患者，安进公司计划开展多项临床试验，将其推向更前线治疗，包括单药与标准治疗头对头用于二线治疗、与PD-1单抗联用用于一线治疗，以及单药与安慰剂对比用于局限期SCLC治疗，有望持续扩大患者群体。 ZL-1310：率先读出数据的国产DLL3药物 再鼎医药的ZL-1310作为国产DLL3靶向药物的代表，其临床1期结果也展现出积极信号。 ZL-1310临床1期结果显示： 患者基线情况： 中位年龄67岁，72%的患者ECOG PS评分为1，中位前线治疗线数为2（20%的患者接受过三线及以上治疗），92%的患者接受过PD-1/PD-L1治疗，28%存在脑转移。 安全性数据： 3级及以上不良反应比例为40%，主要包括嗜中性白血球低下（12%）、贫血（4%）、血小板减少（4%）、低血钠（4%）和食欲减弱（4%）。0%的患者终止治疗，32%的患者进行了剂量减少/调整。 有效性数据： 客观缓解率（ORR）高达74%（14/19）。首次出现响应中位时间为1.38个月（约6周）。中位PFS数据尚未成熟。尽管样本量较小，但其亮眼的ORR数据令人期待后续更大样本量以及PFS和OS数据的公布。 ZL-1310后续开发计划： ZL-1310目前正积极推进临床试验。针对二线及以上SCLC患者，已启动二期临床试验。针对一线SCLC患者，已启动ZL-1310与阿替利珠单抗的联合治疗试验，并计划于2025年启动ZL-1310联合含铂化疗和阿替利珠单抗的联合治疗试验。此外，公司预计于2025年启动针对其他神经内分泌肿瘤的全球一期研究，有望拓展新的适应症。 总结 本报告深入分析了小细胞肺癌（SCLC）治疗领域长期存在的巨大临床未满足需求，并强调了DLL3靶点作为SCLC治疗新希望的崛起。Tarlatamab作为首款获批的DLL3靶向药物，其在多线治疗SCLC患者中展现出的卓越临床疗效（ORR 40%，mOS 14.3个月）标志着SCLC靶向治疗的重大突破。同时，国产DLL3药物ZL-1310在早期临床中也取得了令人鼓舞的ORR数据（74%），预示着国内创新药在这一蓝海市场中的巨大潜力。尽管DLL3靶点药物的研发前景广阔，但仍需关注临床研发进度、新药审评审批速度以及日益激烈的市场竞争等风险因素。总体而言，DLL3靶点有望彻底改变SCLC的治疗格局，为患者带来更多生存希望。