疾病治疗专题报告二：地中海贫血

中心思想 地中海贫血市场概况与增长潜力 地中海贫血（Thalassemia）是一种全球性的常染色体隐性遗传罕见病，全球基因携带者约3.45亿人，中国约3000万人，重型和中间型患者约30万人，并以每年约10%的速度递增，对患者造成巨大的经济、社会和心理负担。 地中海贫血治疗市场规模持续增长，2023年达到22亿美元，预计到2032年将以7.4%的复合年增长率增至41亿美元，其中β地中海贫血占据最高市场份额。 基因疗法：未满足需求下的创新突破与挑战 现有治疗方法（如输血、祛铁疗法、造血干细胞移植）存在局限性，如配型限制、铁过载并发症及依从性问题，导致大量未满足的临床需求。 基因疗法作为新兴治疗手段，通过抑制无效红细胞生成、增加胎儿血红蛋白（HbF）生成或慢病毒载体介导的β珠蛋白补充，展现出显著的治疗潜力，多款产品已在海外获批上市或进入临床后期。 尽管基因疗法前景广阔，但在中国市场面临多重挑战，包括CDE对罕见病基因疗法审批的谨慎态度、早筛预防降低患病人数、患者支付能力较弱导致的产品定价难题，以及基因编辑技术潜在的脱靶风险。 主要内容 地中海贫血的疾病负担与市场潜力 1 地中海贫血简介 1.1 地中海贫血是一种常染色体隐性遗传的罕见病: 地中海贫血又称海洋性贫血，是由于红细胞血红蛋白结构和功能异常引起的一组遗传性血液疾病，以常染色体隐性遗传。其病理机制是珠蛋白基因缺失或点突变导致肽链合成障碍，引起无效红细胞生成、溶血及小细胞低色性溶血。 1.2 地中海贫血以β地中海贫血人群为主: 地中海贫血分为α地中海贫血和β地中海贫血。α地贫因α珠蛋白链合成受抑制，临床表现变异度大，重型患者（Hb Bart′s胎儿水肿综合征）常在妊娠期或出生后不久死亡。β地贫因β珠蛋白链合成受抑制，根据遗传效应分为β0-突变、β+-地贫和β++-地贫，表型可分为轻型、中间型和重型。β地中海贫血在患者人群中占比最高。 1.3 地中海贫血患病人群多集中于地中海区域: 全球约5%的人存在珠蛋白变异，其中1.7%有α或β地中海贫血特征。α地贫常见于非洲和东南亚后裔，β地贫常见于地中海、非洲和东南亚后裔。中国α地贫和β地贫发病率分别为8%和2%，广西、广东和海南是高发省份，携带率分别高达24.5%和17.7%。《中国地中海贫血蓝皮书（2020）》显示，全球携带者约3.45亿人，中国约3000万人，重型和中间型患者约30万人，并以每年约10%的速度递增。然而，《2023年全球地中海贫血认知现状报告》显示，70.5%的受访者对地贫症状及相关健康风险了解较少。 1.4 地中海贫血市场规模不断增长: 2023年全球地中海贫血治疗市场规模为22亿美元。Global Market Insights预计，在2024年至2032年间，受发病率上升、治疗意识提高和研发投资增加的驱动，市场复合增长率将达到7.4%，2032年全球市场规模将达到41亿美元。按治疗类型划分，输血疗法在2023年占据41.7%的市场份额。按地中海贫血类型划分，β地中海贫血部分市场份额最高，2023年达到19亿美元。 1.5 地中海贫血症对患者的生活造成了很大负担: 地中海贫血症对患者造成了巨大的经济、社会和心理负担，因其慢性病性质，患者需长期治疗和监测，并面临感染、骨髓增生异常综合症和心脏疾病等高风险并发症。中国1.5万名地中海贫血患者的治疗费用约720亿元，平均存活时间为50年。若所有患者接受造血干细胞移植，费用将达60亿元。 1.6 地中海贫血的诊断: 典型的地贫患者诊断相对简单，通过查体结果、个人史、家族史及红细胞指标怀疑后，可通过血红蛋白电泳或高效液相色谱确诊，必要时进行DNA分析以确定具体基因型。 2 地中海贫血的传统治疗方法 2.1 地中海贫血的病理生理 2.1.1 β地中海贫血的临床症状: β珠蛋白肽链合成不足或完全不能合成，导致α珠蛋白肽链相对过剩，形成包涵体，引起红细胞膜氧化损伤，造成红细胞破坏和骨髓无效造血，临床表现为贫血、黄疸、脾大及地贫外貌等。 2.2 β地中海贫血现有治疗方案 2.2.1 β地中海贫血需分为TDT和NTDT治疗: 临床上根据贫血严重程度和是否需要定期输血，将β地中海贫血分为输血依赖型（TDT）和非输血依赖型（NTDT）。TDT患者需终身定期输血，NTDT患者则根据特殊情况偶尔或短期频繁输血。长期反复输血可导致继发性铁过载，铁沉积于心肌、肝、胰腺等器官，引起功能受损，心力衰竭是主要死亡原因。 2.2.2 祛铁疗法常用药物: 对TDT患者，需定期输血并监测铁超负荷情况，当输血次数大于等于10次或血清铁蛋白（SF）大于等于1000ng/ml时给予铁螯合剂治疗。对NTDT患者，在肝脏铁浓度大于等于5mg/g dw或SF大于等于800ng/ml时启动祛铁治疗。目前临床使用的铁螯合剂主要有注射用去铁胺（DFO）、口服去铁酮（DFP）和口服地拉罗司（DFX），通过与铁离子结合并排出体外。三者结合能力为DFO>DFX>DFP，可单独或联合用药。 2.2.3 造血干细胞移植: 造血干细胞移植（HSCT）是目前根治地贫的唯一方法，我国主要地贫移植中心的无地贫生存率达90%以上。HSCT根据干细胞来源、HLA配型相合程度、血缘关系和预处理方案强度有多种分类。然而，HSCT仍面临造血干细胞发育过程不完全清楚、T细胞多样性变化与复发关系、复发及移植后并发症等问题。 基因疗法引领治疗新纪元 3 地中海贫血的新疗法开发 3.1 抑制无效红细胞生成: 改善无效造血是治疗地贫的重要方式。罗特西普（luspatercept）是一种重组融合蛋白，通过捕获TGF-β信号通路抑制Smad2/3信号异常激活，促进晚期红细胞成熟。该药于2019年获FDA批准，2022年在中国上市，适用于需定期输血的β地贫成人患者。Ⅲ期临床显示，罗特西普组患者输血负担降低至少33%，但3.6%患者发生血栓栓塞。JAK2抑制剂芦可替尼的Ⅱa期临床试验未能显著改善输血前血红蛋白浓度及血清铁蛋白水平。 3.2 增加胎儿血红蛋白生成 3.2.1 传统增加胎儿血红蛋白生成的药物临床使用限制较大: 胎儿血红蛋白（HbF）组成为α2γ2，其激活可替代β地贫患者体内β珠蛋白的缺失，改善珠蛋白链失衡。羟基脲通过抑制DNA合成促进HbF生成，但疗效个体差异大。沙利度胺可诱导γ珠蛋白转录、翻译水平升高，但具有致畸性。 3.2.2 针对BCL11A的基因治疗药物开发成为新热点: BCL11A是抑制γ珠蛋白基因表达的主要调控因子。通过基因编辑（如CRISPR/Cas）破坏γ珠蛋白基因启动子BCL11A结合位点或BCL11A红系特异性增强子，可重新激活γ珠蛋白表达。目前有4种针对HBG1/2启动子的新兴疗法进入临床，如Editas的Edit-301（已暂时中止）和BEAM公司的BEAM-101。针对BCL11A红系特异性增强子破坏的疗法中，Vertex与CRISPR公司联合开发的Exa-cel（商品名CASGEVY）已获批上市。CASGEVY在2024年EHA大会上展示了阳性长期数据，94.2%的TDT患者实现输血独立，平均输血独立持续时间达31.0个月。 3.3 降低铁过载: TDT患者长期输血导致继发性铁过载。传统祛铁药物存在依从性、毒性或反应不足问题。基于体内铁代谢调控的新药物正在开发，包括铁调素模拟物PTG-300（已进入Ⅲ期临床）、靶向TMPRSS6的小干扰RNA-SLN124和靶向铁转运蛋白的口服制剂VIT-2763。 3.4 慢病毒载体介导的β珠蛋白补充疗法: 对于无法找到HLA匹配供体的患者，慢病毒载体介导的β珠蛋白补充疗法是一种治疗选择。该疗法涉及造血干祖细胞（HSPCs）分离、慢病毒携带目的基因转导、清髓处理及HSPCs造血重建。BB05（Beti-cel，Bluebird公司）是进展最快的慢病毒载体表达β珠蛋白产品，已于2019年获EMA批准，2022年获FDA批准上市。Ⅲ期临床数据显示，22例可评估患者中有20例（91%）摆脱输血，且具有持久疗效。国内康霖生物的KL003、禾沐基因的HGI-001、中吉智药的GMCN508B、本导基因的BD-211等产品已获IND批准并进入临床阶段。 4 相关公司介绍 4.1 康霖生物: 专注于首创药物和同类最优创新基因药物，重点布局艾滋病、帕金森、地贫、血友病等领域。其自主研发的慢病毒转载β珠蛋白基因的CAR-T产品KL003已于2024年6月启动Ⅰ/Ⅱ期临床试验，并完成17例患者回输，最早患者免输血已超2年。KL003还获得美国FDA儿科罕见病资格和孤儿药资格认定。 4.2 禾沐基因: 华大集团子公司，致力于治疗血红蛋白疾病，拥有自研基因工程平台和递送载体平台。其HGI-001（慢病毒转载β珠蛋白基因的CAR-T疗法）注射液已获NMPA的IND默示许可，ⅡT临床研究已帮助5例患者成功摆脱输血，免输血时间达24-47个月。另有针对α-地贫的HGI-002注射液处于ⅡT研究阶段。 4.3 中吉智药: 专注于慢病毒载体造血干细胞领域。其针对β-地中海贫血的慢病毒转载β-珠蛋白基因的CAR-T产品GMCN-508B已在ⅡT研究阶段使2名患者顺利出院，并于2024年1月获NMPA临床试验申请默示许可。 4.4 本导基因: 成立于2018年，由基因治疗载体技术专家蔡宇伽博士创立，建立了基因编辑BDmRNA平台和基因添加BDlenti平台。其地中海贫血产品BD211在2021年完成了国内首个基于慢病毒载体的地中海贫血治疗，两例β0/β0地贫患者成功摆脱输血依赖。BD211引入专利绝缘子设计，提高了安全性，并采用天然治疗策略，对未来有生育计划的女性友好。 4.5 邦耀生物: 依托自主研发中心与高校共建的“上海基因编辑与细胞治疗研究中心”，拥有100多项专利成果。其基因编辑治疗β-地中海贫血症产品BRL-101已取得优异临床效果。BRL-101基于其造血干细胞平台（ModiHSC®），在ⅡT及IND临床Ⅰ期研究中，15例患者均摆脱输血依赖，首例重型地贫患儿成功“脱贫”已近5年。截至2025年4月，BRL-101已正式进入Ⅱ期关键性注册临床阶段。 5 风险提示 研发不及预期风险: 基因编辑疗法研发难度大，地中海贫血作为罕见病，患者招募难度高，可能导致临床结果不及预期，延后产品上市时间。 商业化不及预期风险: 地中海贫血可通过早筛预防，降低患病率。由于患病人数较少，产品定价可能较高，导致上市后市场接受度低，给公司带来巨大的现金流压力。 产品脱靶风险: 目前主流的CRISPR-Cas9基因编辑方法存在一定脱靶风险，可能对非目标基因进行编辑，对生育细胞造成潜在影响，甚至导致机体患癌或其他罕见病。 总结 地中海贫血作为一种全球性的常染色体隐性遗传罕见病，在中国拥有庞大的携带者和患者群体，且患者人数持续增长，给个人和社会带来了沉重负担。尽管2023年全球治疗市场规模已达22亿美元，并预计在2032年增至41亿美元，但现有治疗手段（如输血、祛铁疗法和造血干细胞移植）仍存在诸多局限和未满足的临床需求。 在此背景下，基因疗法正迅速崛起，成为地中海贫血治疗领域的核心突破方向。通过抑制无效红细胞生成（如罗特西普）、增加胎儿血红蛋白生成（如针对BCL11A的基因编辑疗法CASGEVY）以及慢病毒载体介导的β珠蛋白补充（如Beti-cel），基因疗法已在海外取得显著进展，部分产品已获批上市并展现出持久的治疗效果。 中国基因治疗企业，包括康霖生物、禾沐基因、中吉智药、本导基因和邦耀生物，也在积极布局并取得了初步成效，多款慢病毒载体和基因编辑产品已进入临床试验阶段，为国内患者带来了新的希望。然而，基因疗法在国内的推广和商业化仍面临挑战，包括CDE对罕见病基因疗法审批的谨慎态度、早筛预防对患者基数的影响、患者支付能力与高昂产品定价之间的矛盾，以及基因编辑技术潜在的脱靶风险。未来，需在技术创新、政策支持和市场策略等多方面协同努力，以期更好地满足地中海贫血患者的治疗需求。