自研+合作双轮驱动的全球化创新企业

中心思想

创新驱动与全球化布局

百济神州（688235）作为一家全球化创新生物科技公司，其核心竞争力在于“自研+合作”双轮驱动的创新模式。公司已成功上市三款领先的创新药产品——BTK抑制剂泽布替尼、PD-1单抗替雷利珠单抗和PARP抑制剂帕米帕利，并拥有丰富且差异化的在研管线，包括TIGIT单抗Ociperlimab等多个处于临床快速推进阶段的新型免疫检查点抑制剂和小分子新药。此外，公司还积极布局CDAC、双/三抗、ADC、CAR-NK、细胞因子等前沿技术平台，拥有超过50个临床前项目，其中过半具有FIC（First-in-Class）潜力，预计未来两年内将有超过10个项目进入临床阶段。通过与新基、安进、Mirati等13家知名制药及生物科技公司建立战略合作关系，公司引进了9款授权许可产品和28款合作研发产品，极大地丰富了商业化及在研产品管线，为公司未来发展提供了多元驱动因素。

市场潜力与财务展望

公司高度重视研发投入，2017-2020年研发费用复合年增长率（CAGR）高达64.3%，远高于同类可比公司，这支撑了其创新药产品的快速增长。预计2020-2025年，自研产品收入CAGR将达到76.1%，授权许可产品收入CAGR为34.5%。尽管目前公司尚未实现盈利，2020年归母净利润为-113.84亿元，但其科创板上市募资200亿元，将主要用于药物临床试验研发、研发中心建设、生产基地研发及产业化以及营销网络建设，这将进一步巩固公司在全球创新药领域的头部地位。泽布替尼、替雷利珠单抗和帕米帕利等核心产品在全球和中国市场均展现出巨大的增长潜力，例如全球BTK抑制剂市场预计2025年将达到200亿美元，中国PD-1/L1市场预计2025年将达到519亿元人民币，为公司未来收入增长奠定坚实基础。

主要内容

公司战略与核心竞争力

百济神州成立于2010年，是首个实现美股、H股、A股三地上市的创新药企业，已从研发型生物科技公司发展成为具备早期药物发现、临床研究、规模化高质量药物生产和以科学为基础的商业化能力的全方位一体化全球性生物科技公司。公司拥有经验丰富、远见卓识的全球化管理团队，以及强大的研发队伍，包括超过650人的临床前研究团队（预计2021年将达800人）和超过2100人的全球临床开发团队（中国1000人+）。公司在全球超过45个国家和地区执行95项临床试验，其中38项为III期或潜在注册性临床试验，总入组患者及健康受试者超过14000人，海外入组人数接近一半。在生产能力方面，公司在北京、苏州、广州和美国普林斯顿均设有研发中心和生产基地，总产能规划宏大，例如广州大分子基地未来产能预计将超过12万升，最高可达20万升。此外，公司还通过CMO生产协议扩大产能。这种“自研+合作”的双轮驱动模式，结合顶尖的全球化管理和研发团队，以及先进的生产能力，构成了百济神州的核心竞争力，使其能够持续拓展差异化、全球性的自研矩阵，并扩大产品布局。

核心产品线与市场表现

自主研发产品管线深度分析

百济神州已上市三款自主研发的创新药，并在多个新兴靶点和技术平台进行深入布局：

1. 泽布替尼（BTK抑制剂）：

   • 市场概况：全球BTK抑制剂市场规模从2020年的72亿美元预计增长至2025年的200亿美元，复合年增长率（CAGR）为22.7%。中国市场规模从2020年的13亿元人民币预计增长至2025年的131亿元人民币，CAGR高达58.6%。
   • 产品优势：泽布替尼是第二代BTK抑制剂，对BTK靶点具有更高的选择性（脱靶率7% vs 伊布替尼17%），可最大程度减少脱靶效应，从而降低房颤和高血压等副作用。在头对头对比伊布替尼的ASPEN和ALPINE试验中，泽布替尼在华氏巨球蛋白血症（WM）和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者中显示出更高的VGPR率和ORR（CLL/SLL ORR 78.3% vs 62.5%），且心房颤动/扑动不良事件发生率显著降低（2.0% vs 15.3%）。
   • 商业化进展：泽布替尼已在全球获得20项批准，覆盖4个适应症，包括美国FDA批准的首个中国自主研发抗癌药。2021年Q1-3收入分别为2210万美元、4240万美元和6580万美元，同比增长3057%、506%和319.1%。
   • 市场预测：预计2021-2025年，泽布替尼在美国的总适用人数将从4.6万人增至13.2万人，渗透率从1%增至8%，年化费用保持17.2万美元，销售额将从7.3亿元增至116.2亿元。在中国，总适用人数将从1.5万人增至5.5万人，渗透率保持40%，年化费用逐年下降，销售额将从7.2亿元增至24.5亿元。

2. 替雷利珠单抗（PD-1单抗）：

   • 市场概况：全球PD-1/PD-L1单抗市场规模从2020年的286亿美元预计增长至2025年的626亿美元，CAGR为17.0%。中国市场规模从2020年的136.9亿元人民币预计增长至2025年的519亿元人民币，CAGR为30.5%。
   • 产品优势：替雷利珠单抗是Fc段经过基因工程特殊改造的抗PD-1抗体，可最大限度减少与巨噬细胞Fc受体的结合，消除抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），从而提高抗肿瘤疗效。
   • 商业化进展：已在中国获批5项适应症（二线cHL、二线UC、一线鳞状NSCLC、一线非鳞状NSCLC、二线HCC），均已纳入国家医保目录。在cHL的II期临床试验中，ORR达到87.1%，CR达到67.1%，中位PFS为31.5个月。
   • 全球布局：在全球范围内开展了48项替雷利珠单抗单药治疗及联合用药的临床试验，包括25项注册性临床试验，入组超过8800名患者。2021年1月，公司与诺华达成合作与授权协议，授权诺华在多个国家和地区开发、生产和商业化替雷利珠单抗，获得6.5亿美元首付款及最高15.5亿美元里程碑付款。
   • 市场预测：预计2021-2025年，中国PD-1单抗市场规模将从184亿元增至287亿元，替雷利珠单抗市占率将从10%增至15%，销售额将从18亿元增至43亿元。

3. 帕米帕利（PARP抑制剂）：

   • 市场概况：全球PARP抑制剂市场规模从2020年的24亿美元预计增长至2025年的123亿美元，CAGR为38.3%。中国市场规模从2020年的14亿元人民币预计增长至2025年的147亿元人民币，CAGR为60.3%。
   • 产品优势：帕米帕利对PARP-1和PARP-2表现出高选择性（IC50分别为1.3和0.9nM），具有高口服生物利用度和显著的血脑屏障通透性，且非pgp底物，可避免耐药问题。
   • 商业化进展：2021年5月在中国获批用于治疗既往接受过至少两线化疗、伴有胚系BRCA突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，并已纳入医保。在II期临床试验中，对铂敏感和铂耐药卵巢癌患者的ORR分别达到64.6%和31.6%。
   • 市场预测：预计2021-2025年，中国PARP抑制剂市场规模将从30亿元增至147亿元，帕米帕利市占率将从1%增至10%，销售额将从0.4亿元增至14.7亿元。

4. Ociperlimab（TIGIT单抗）：

   • 产品优势：Ociperlimab（BGB-A1217）是全球第二款进入III期临床的TIGIT单抗，具有高亲和力、特异性及完整的Fc效应功能，单药或联合PD-1单抗均可促进免疫应答。
   • 临床进展：已开展7项临床试验，包括3项全球III期临床试验（NSCLC、ESCC）。AdvanTIG-105（I期）研究显示其联合替雷利珠单抗耐受性良好，初步抗肿瘤活性显著，并确定了II期推荐剂量。AdvanTIG-302（III期）旨在评估其联合替雷利珠单抗对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1高表达NSCLC的有效性和安全性，有望实现NSCLC一线治疗的“去化疗”策略突破。

5. 其他早期临床项目：公司拥有9个早期临床项目，包括：

   • Lifirafenib（RAF抑制剂）：在BRAF或KRAS/NRAS突变实体瘤中展现活性，与第一代RAF抑制剂活性相当。
   • BGB-11417（Bcl-2抑制剂）：潜在同类最优（BIC），对BCL-2抑制作用是维奈克拉的10倍，对维奈克拉耐药突变（G101V）的抑制作用超出50倍，有望克服耐药性。
   • BGB-A445（OX40激动性抗体）：非配体竞争性抗体，不阻断OX40-OX40L结合，增强天然配体刺激，已启动I期临床。
   • BGB-A425（TIM-3单抗）：已启动II期临床，与替雷利珠单抗联合用药在多种实体瘤中进行评估。
   • BGB-10188（PI3Kδ高选择性抑制剂）：高选择性，安全性改善，在B细胞恶性肿瘤及实体瘤中进行I/II期临床。
   • BGB-A333（PD-L1单抗）：I/II期临床显示单药或联合替雷利珠单抗均有良好安全性和抗肿瘤活性。
   • BGB-15025（HPK1抑制剂）：具有FIC潜力，与替雷利珠单抗联用显示更强抗肿瘤活性，已启动I期临床。
   • BGB-23339（TYK2变构抑制剂）：高选择性、强效抑制剂，用于炎症与免疫疾病，已启动I期临床。
   • BGB-16673（BTK PROTAC）：具有FIC潜力，能克服C481S耐药，已启动I期临床。

新技术平台支持

公司已搭建起一套完整的从抗肿瘤药物早期发现到商业化的全流程技术体系，包括：

• PROTAC (CDAC) 技术平台：研发了新型更广泛的E3连接酶，减少剂量限制性毒性，克服E3相关耐药，具有组织特异性。BTK CDAC IND申请已获FDA批准，预计2021年启动I期临床。
• TAA Toolbox：发现了超过10个肿瘤相关抗原（TAA）toolbox，支持双抗/三抗、CAR-NK、ADC等新药研发。
• 双抗/三抗技术：靶点包括CD3、4-1BB、CD16等，底层支持技术包括单域抗体、共同轻链双抗、scFv等。
• CAR-NK技术：与Shoreline合作，快速扩充管线。
• ADC技术：引进Ambrx定点偶联技术，设计新的linker提高稳定性和选择性，并开发免疫刺激ADC。
• 细胞因子技术：采用前药技术，布局了前细胞因子以解决安全性问题。

外部合作与产品多元化

授权许可产品组合

百济神州通过授权许可引进了9款产品，其中5款已贡献现金流，4款商业化在即：

1. 来自BMS（原新基）：

   • 瑞复美®（来那度胺）：口服免疫调节药物，治疗多发性骨髓瘤核心药物。2018年销售额3.7亿元，同比增长917%。但随着5个仿制药获批，市场空间受到挤压。
   • 维达莎®（阿扎胞苷）：DNA去甲基化药物，治疗骨髓增生异常综合征等。2018年纳入国家医保目录后放量，但随着仿制药获批及集采落标，市场空间被极大挤压。
   • ABRAXANE®（紫杉醇白蛋白）：无溶剂化疗产品，治疗乳腺癌。因生产无菌控制问题于2020年3月被暂停进口、销售和使用，并从集采名单中移除，不再贡献收入。

2. 来自安进：

   • 安加维®（地舒单抗）：抗RANK配体抗体，治疗骨巨细胞瘤和预防实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤引起的骨相关事件。2020年7月商业化，2020年11月获批新适应症，2020年纳入国家医保目录后，2021Q2医院进院数量达到医保前约23倍，正在快速放量。
   • 倍利妥®（贝林妥欧单抗）：首个双特异性CD19导向CD3 T细胞衔接分子（BiTE®），治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。2020年12月获批，2021年8月商业化后，2021Q3贡献500万美元销售额。
   • 凯洛斯®（卡非佐米）：蛋白酶体抑制剂，治疗多发性骨髓瘤。2021年7月获NMPA附条件批准，期待商业化。全球销售额2020年达10.7亿美元。

3. 来自EUSA Pharma：

   • 凯泽百®（达妥昔单抗β）：抗GD2抗体，治疗高危神经母细胞瘤。2021年8月获NMPA附条件批准，国内尚无同类竞争者。
   • 萨温珂®（司妥昔单抗）：IL-6拮抗剂，治疗特发性多中心型Castleman病。2021年12月获NMPA批准上市，国内同类竞争者仍处于临床早期。

4. 来自百奥泰：

   • BAT1706（贝伐珠单抗生物类似药）：抗VEGF抗体，治疗结直肠癌、肺癌、肝癌。2021年11月获NMPA批准上市。国内已有5款贝伐珠单抗生物类似物获批，市场竞争激烈，但市场前景广阔（首个生物类似药2020年销售额约18亿元）。

合作开发产品管线

公司与多家公司合作开发了28款产品，进一步丰富了产品管线：

1. 与安进合作：

   • sotorasib（KRAS G12C抑制剂）：全球首创小分子KRAS G12C抑制剂，2021年5月获美国FDA加速批准上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者。在CodeBreaK 100试验中，ORR为37.1%，DCR为80.6%，mDOR为10个月，mPFS为6.8个月。2021年1月获中国国家药监局突破性治疗药物资格。

2. 与Mirati合作：

   • sitravatinib（多激酶抑制剂）：可有效抑制RET、TAM家族受体等，恢复肿瘤微环境免疫应答。与替雷利珠单抗联合用药在PD-(L)1初治和难治性/耐药NSCLC患者中耐受性良好，ORR为16.9%，DCR为84.5%，mPFS为5.5个月。已启动III期临床试验。

3. 与Zymeworks合作：

   • zanidatamab（HER2双表位特异性抗体）：在HER2肿瘤模型中功效超过曲妥珠单抗。在HER2阳性胃食管腺癌（GEA）II期临床中，联合化疗方案的ORR达到75%，DCR为89%，mPFS为12个月，mDOR为16.4个月。已启动III期临床试验。
   • ZW49（HER2双特异性抗体偶联药）：处于临床前阶段。

4. 其他合作：包括与SpringWorks合作开发RAF抑制剂BGB-3245，与BioAtla合作开发CTLA4单药疗法BA3071，与Seagen合作开发抗CD70抗体SEA-CD70，与Leap Therapeutics合作开发DKK1抑制剂DKN-01，与Assembly合作开发HBV核心抑制剂，以及与丹序生物合作开发新冠病毒中和抗体DXP-593和DXP-604等。

财务状况与未来发展动力

研发投入与盈利状况

百济神州是一家重研发、高投入的创新型企业。2017-2020年，公司研发费用复合增速高达64.3%。2021年前三季度，研发费用已达到65.2亿元，研发费用率高达104.7%，远高于同类可比公司。高额的研发投入是公司持续创新的基石