GLP-1系列专题：多肽药物研发演变-摩熵咨询(原药融咨询)

报告内容

AI精读报告

报告摘要

　　多肽类药物优势明显，适应症范围广：多肽类药物分子量介于化学药与蛋白质药物之间，具有双重优势。从治疗效果上看，其与蛋白质药物类似，具有副作用小、特异性强、疗效好等优势；从药品制备上看，可以采用化学合成工艺，其与化学药相似，具有结构确定、质量可控等优势；从适应症上看，多肽类药物可用于免疫、肿瘤、心血管等多个治疗领域。

　　已上市 GLP-1 药物根据半衰期可分为短效及长效。人体分泌的 GLP-1 半衰期很短，仅为 1~2min，分泌到血液循环后易被二肽基肽酶 4（ DPP-4）快速降解而失去促胰岛素分泌的活性。药物研发人员对其结构进行修饰，开发了一系列 GLP-1 受体激动剂。目前短效 GLP-1 产品需要每天注射，而改良后的 GLP-1 药品半衰期大幅度延长，变为每周注射长效 GLP-1 药物，使患者的依从性大幅度提升。

　　延长 GLP-1 药物半衰期使 GLP-1RA 的作用时间大大延长。由于天然结构的 GLP-1 半衰期短，需频繁给药，造成使用上的不便，因此多种针对延长半衰期的改造策略被开发出来，包括关键位点氨基酸置换修饰、连接脂肪酸侧链、抗体偶联、白蛋白修饰、 PEG 修饰、微球制剂技术等。

　　GLP-1 RA 采取不同的蛋白质修饰技术或者改变剂型延缓半衰期：艾塞那肽和利司那肽通过改变第 2 或 3 个 N 端位置的氨基酸，使其降低被 DPP-4 酶清除的可能，从而延长半衰期。利拉鲁肽通过脂肪酸修饰延长药物半衰期。目前长效的 GLP-1 修饰技术包括：脂肪酸链修饰（司美格鲁肽）、融合 Fc 片段技术（度拉糖肽）、 PEG 修饰技术（洛塞那肽）。此外，微球技术通过改变药物剂型达到药物缓慢释放（艾塞那肽微球）。

　　司美格鲁肽在利拉鲁肽的基础上改造而来，是目前药物半衰期最长的 GLP-1RA：司美格鲁肽是 GLP-1 (7-37)链上 8 位的 Aib 取代了 Ala， 34 位的 Arg 取代了 Lys， 26 位的 Lys 接上十八烷酸脂肪链。与利拉鲁肽相比，司美格鲁肽的脂肪链更长，疏水性增加，但司美格鲁肽经过短链的 PEG 修饰，亲水性大大增强。PEG 修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖 DPP-4 酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果，因此延长了药物半衰期，仅需每进行一次皮下注射。

　　投资建议：建议关注全球及国内 GLP-1 领域研发进展，关注相关药企及其产业链投资机遇。建议关注：信达生物、恒瑞医药、华东医药、通化东宝，诺泰生物、药明康德、圣诺生物等。

　　风险提示：产品研发不及预期风险，市场竞争加剧风险，产品产能不及预期风险，政策风险，仿制药风险，集采风险

中心思想

本报告的核心观点是：多肽类药物，特别是GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)，因其疗效好、副作用小、特异性强等优势，在糖尿病等疾病治疗领域展现出巨大潜力。GLP-1RA药物研发主要集中在延长其半衰期上，通过各种蛋白质修饰技术（如脂肪酸修饰、PEG修饰、Fc片段融合等）和剂型改良（如微球制剂），显著提升了患者依从性，并推动了市场快速发展。未来，GLP-1领域研发进展及相关药企的投资机遇值得关注。

多肽药物的优势与市场前景

多肽药物兼具化学药和蛋白质药物的优势，分子量介于两者之间。它具有蛋白质药物的疗效好、副作用小、特异性强等优点，同时又具备化学药的结构确定、质量可控等优势，使其在免疫、肿瘤、心血管等多个治疗领域具有广泛的应用前景。2019年，全球多肽药物市场规模超过500亿美元，并以7.9%的年增长率持续增长，展现出巨大的市场潜力。

GLP-1RA药物研发策略：延长半衰期是关键

GLP-1RA药物研发的一个核心挑战在于内源性GLP-1半衰期极短（1-2分钟），易被DPP-4酶降解。因此，延长GLP-1RA的半衰期成为研发重点。报告中分析了多种延长半衰期的策略，包括：

关键位点氨基酸置换修饰: 例如艾塞那肽和利司那肽通过改变N端氨基酸，降低被DPP-4酶清除的可能性。
连接脂肪酸侧链: 利拉鲁肽通过脂肪酸修饰延长半衰期，增加与白蛋白的亲和力，降低肾脏清除率。
抗体偶联、白蛋白修饰、PEG修饰: 这些修饰技术可以掩盖DPP-4酶水解位点，降低肾脏排泄，延长药物在体内的循环时间。
微球制剂技术: 通过改变药物剂型，实现药物的缓慢释放，例如艾塞那肽微球。

主要内容

本报告从多肽类药物的概述和GLP-1药物研发历史两个方面展开论述。

多肽类药物简介

本节详细介绍了多肽药物的概念、发展历史、研发策略以及市场现状。

多肽药物的概念及特性

多肽是由氨基酸通过肽键连接而成的链状分子，其分子量介于小分子化学药物和蛋白质药物之间，兼具两者的优势。

多肽类药物的发展历史

从1922年胰岛素的提取到1963年固相肽合成的发明，再到20世纪80年代重组技术的出现，多肽药物研发经历了多个里程碑式的突破。

多肽药物的研发策略

报告阐述了靶向蛋白-蛋白互作的多肽药物研发策略，以及多肽药物发现和药物化学策略，包括利用毒液组学、噬菌体展示技术等发现新的多肽分子，以及通过化学修饰提高多肽的稳定性和生物利用度。

多肽药物的市场分析

报告分析了多肽药物的市场规模和增长趋势，指出其在全球医药市场中占据重要地位，并预测其未来发展前景。

多肽类药物GLP-1研发历史梳理

本节重点分析了GLP-1药物的研发历程，特别是延长其半衰期的策略和技术。

GLP-1药物的长效之路

报告介绍了GLP-1药物从短效到长效的演变过程，以及延长半衰期对提高患者依从性的重要意义。

延长GLP-1药物半衰期的方法

报告详细阐述了各种延长GLP-1药物半衰期的策略，包括氨基酸修饰、脂肪酸修饰、PEG修饰、Fc片段融合以及微球制剂等，并对不同药物的结构特点和作用机制进行了比较分析。例如，详细比较了艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、司美格鲁肽、度拉糖肽等药物的结构差异和半衰期差异，并分析了这些差异背后的机制。

总结

本报告系统地分析了多肽类药物，特别是GLP-1受体激动剂的市场现状、研发进展和未来趋势。多肽药物凭借其独特的优势，在医药领域展现出广阔的应用前景。GLP-1RA药物研发主要集中在延长其半衰期上，通过各种蛋白质修饰技术和剂型改良，显著提升了药物疗效和患者依从性。报告最后提出了投资建议，建议关注全球及国内GLP-1领域研发进展，以及相关药企及其产业链的投资机遇，同时提示了产品研发、市场竞争、产能、政策、仿制药和集采等方面的风险。未来，随着技术的不断进步和研发投入的增加，多肽药物，特别是GLP-1RA领域将持续发展，为患者带来更多治疗选择。

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