新兴生物技术专题报告：从肿瘤免疫治疗迭代看PD-1/CTLA-4/VEGF三抗-摩熵咨询

报告内容

AI精读报告

报告摘要

　　本期内容提要:

　　PD-1/CTLA-4/VEGF三特异性抗体的肿瘤免疫基础

　　从机制上来看，肿瘤可通过免疫检查点调控与肿瘤微环境重塑实现免疫逃逸：PD‑1/PD‑L1通路抑制T细胞活化、诱导T细胞耗竭；CTLA‑4通路在免疫早期抑制T细胞启动与增殖；VEGF通路驱动异常血管生成、阻碍免疫细胞浸润、加剧免疫抑制。三者独立又协同，共同构成肿瘤逃避免疫监视的关键通路，这为多靶点联合阻断提供了坚实理论基础。

　　IO2.0诸侯争霸：双抗、三抗重塑肿瘤治疗新格局

　　当前肿瘤免疫治疗已从IO1.0迈入IO2.0时代。IO1.0以PD‑1、CTLA‑4等单一免疫检查点单抗为代表，虽开启肿瘤免疫治疗新纪元，但普遍存在单药有效率偏低、原发及继发耐药普遍、获益人群有限等痛点，多数实体瘤客观缓解率集中在10%‑25%区间，难以满足临床需求。IO2.0以双抗、三抗等多特异性分子为核心，形成免疫检查点抑制+抗血管生成、多通路免疫抑制、免疫+ADC等五大技术方向。PD‑1/VEGF双抗率先实现临床突破，康方生物依沃西单抗在头对头研究中优效于K药，带动全球研发与BD交易热潮，验证了免疫+抗血管协同策略的临床价值。PD‑1/CTLA‑4/VEGF三特异性抗体整合免疫检查点逃逸、T细胞活化、血管生成三重机制，有望达成1+1+1＞3的治疗效果，成为下一代肿瘤免疫治疗的底座分子。

　　基石药业CS2009为进度较快的PD‑1/CTLA‑4/VEGF三抗，静待后续数据读出

　　从行业格局看，国内布局PD‑1/CTLA‑4/VEGF三抗的企业较少，基石药业CS2009已进入临床II期，公司预计2026年底启动全球多中心III期，领先优势显著。分子结构上，CS2009采用“2+1+1”非对称结构设计，通过VEGF臂实现肿瘤微环境精准富集，CTLA‑4单价低亲和力设计降低外周免疫毒性。临床I期数据显示，CS2009安全性显著优于同类双抗及联合方案，3级以上TRAE、3级以上免疫相关不良事件（irAE）、以及VEGF相关TRAE的发生率分别为13.9%、4.2%、2.8%；疗效方面呈现明显剂量依赖性，整体疾病控制率超70%，在多个瘤种中展现出明确抗肿瘤获益。最新临床数据显示，CS2009单药一线治疗PD‑L1TPS≥50%非小细胞肺癌的ORR高达90%、DCR达100%，在非透明细胞肾细胞癌、软组织肉瘤等对PD‑1单抗不敏感的冷肿瘤中亦展现强劲活性，具备广谱抗肿瘤与攻克耐药肿瘤的潜力。

　　风险提示

　　研发失败风险；商业化不及预期风险；竞争与降价风险；国际合作风险。

中心思想

三重机制协同阻断肿瘤免疫逃逸

本报告系统论证了PD-1/CTLA-4/VEGF三特异性抗体通过整合免疫检查点抑制、T细胞活化与抗血管生成三重机制，有望突破IO 1.0时代单药疗效局限（多数实体瘤ORR仅10%-25%），实现1+1+1＞3的协同治疗效果。肿瘤微环境中PD-1/PD-L1通路诱导T细胞耗竭，CTLA-4通路在免疫早期抑制T细胞启动，VEGF通路驱动异常血管生成并阻碍免疫细胞浸润，三者独立又协同构成免疫逃逸关键网络，为多靶点联合阻断提供坚实理论基础。

CS2009临床数据彰显广谱抗肿瘤潜力

报告重点分析基石药业CS2009作为全球进度领先的PD-1/CTLA-4/VEGF三抗，其临床I期数据显示：剂量爬坡无DLT，≥3级TRAE仅13.9%，irAE仅4.2%，安全性显著优于同类双抗及联合方案；疗效呈现剂量依赖性，整体DCR超70%，在PD-L1 TPS≥50%一线NSCLC中ORR高达90%、DCR达100%，在非透明肾细胞癌（ORR 40%）和软组织肉瘤（ORR 33.3%）等冷肿瘤中亦展现强效活性，具备广谱抗肿瘤与攻克耐药肿瘤的潜力。

主要内容

前言

报告回顾中国创新药产业十年发展历程，指出2015-2025年以单抗等第一代创新药为主导，2025-2035年下一代创新药（双抗/多抗/ADC/CGT/核酸药物等）正加速落地。报告筛选出全球TOP10新兴生物技术，包括CAR-T、XDC、基因治疗、小核酸、PROTAC、分子胶、TCR-T、溶瘤病毒、多特异性抗体、基因编辑，其中多特异性抗体（特别是PD-1/CTLA-4/VEGF三抗）被定位为下一代肿瘤免疫治疗的底座分子。

1. PD-1/CTLA-4/VEGF三特异性抗体的肿瘤免疫基础

1.1 肿瘤免疫核心框架：抗原识别、效应杀伤与免疫逃逸

机体免疫系统通过肿瘤抗原识别癌细胞，固有免疫（NK、巨噬细胞）和适应性免疫（CD8⁺CTL）发挥杀伤作用。肿瘤通过抗原识别障碍、主动免疫抑制、免疫检查点调控（PD-1/PD-L1、CTLA-4等）、肿瘤微环境重塑（VEGF驱动异常血管生成）四大机制实现免疫逃逸。报告强调PD-1/CTLA-4/VEGF三条通路独立又协同，是多靶点阻断的核心靶点。

1.2 PD-1/PD-L1与CTLA-4：针对肿瘤免疫检查点调控逃逸机制

PD-1/PD-L1通路：肿瘤细胞高表达PD-L1与T细胞PD-1结合，传递抑制信号使T细胞耗竭。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断结合恢复T细胞杀伤功能。CTLA-4通路：CTLA-4竞争性阻断CD28与CD80/CD86结合，抑制T细胞早期活化；肿瘤微环境通过Treg浸润放大CTLA-4抑制信号。CTLA-4抑制剂使CD28重新传递共刺激信号，重启T细胞增殖分化。CTLA-4与PD-1作用阶段不同（早期vs效应期），为双靶点联合提供互补基础。

1.3 VEGF：针对肿瘤微环境重塑逃逸机制

肿瘤血管异常导致缺氧、酸中毒、免疫细胞浸润障碍及药物传递受阻。VEGF是肿瘤血管生成核心驱动因子，由肿瘤细胞及基质细胞分泌，促进新生血管形成、增加血管通透性。抗VEGF治疗通过抑制血管生成、促进血管正常化，改善免疫细胞渗透与药物分布，同时减少免疫抑制细胞富集。VEGF通路与免疫检查点通路存在交互，联合阻断可重塑肿瘤微环境。

2. IO 2.0诸侯争霸：双抗、三抗重塑肿瘤治疗新格局

2.1 临床痛点：单一免疫检查点单抗疗效有限，耐药普遍

IO 1.0（2011-2020年）以PD-1/PD-L1及CTLA-4单抗为核心，但单药ORR在31种实体瘤中多数仅10%-25%，部分接近0%（如胰腺癌、前列腺癌）。耐药问题突出：原发性耐药（肿瘤下调抗原呈递、激活抑制通路）和获得性耐药（基因突变、PD-L1动态变化）。数据显示，抗PD-1/L1单药治疗对大多数患者疗效不足，临床需求亟待满足。

2.2 IO 2.0时代定位：PD-1/CTLA-4/VEGF三抗有望成为下一代肿瘤免疫治疗的底座分子

IO 2.0分为五大方向：免疫+抗血管（PD-1/VEGF双抗）、免疫+免疫激动、多通路免疫抑制、IO+ADC、多机制一体化（三抗/多抗）。其中PD-1/VEGF双抗已获临床验证：康方生物依沃西单抗在HARMONi-2研究中头对头优效于K药（mPFS 11.14 vs 5.82个月，HR=0.51），带动全球BD交易超300亿美元。PD-1/CTLA-4/VEGF三抗整合三重机制，有望成为更优的下一代底座分子。国内布局企业稀少，基石药业CS2009临床II期领先，预计2026年底启动全球III期。

2.3 分子设计：CS2009调控免疫检查点逃逸、T细胞活化和血管生成，1+1+1＞3

CS2009采用“2+1+1”非对称结构：VEGF臂保留双价Fab实现肿瘤微环境精准锚定，PD-1和CTLA-4臂为单价scFv。核心设计亮点：①VEGF高亲和力介导药物在TME富集，优先结合PD-1/CTLA-4双阳性T细胞；②CTLA-4单价低亲和力设计，在外周维持免疫稳态、降低全身毒性，在TME内借助富集效应实现局部高效阻断。三重机制协同：阻断CTLA-4促进T细胞初始激活，阻断PD-1逆转T细胞耗竭，阻断VEGF抑制血管生成并改善免疫浸润。

2.4 临床数据：安全可控、疗效初显，静待CS2009后续数据读出

I期临床（2025 ESMO）：安全耐受性优异——无DLT，≥3级TRAE 13.9%，≥3级irAE 4.2%，VEGF相关TRAE 2.8%，输注反应2.8%，永久停药仅1例；显著优于PD-(L)1/CTLA-4双抗及联合方案。疗效剂量依赖性：整体DCR超70%，≥30mg/kg组ORR 25%。多瘤种活性：NSCLC（驱动基因阴性亚组ORR 25%）、卵巢癌（ORR 16.7%）、三阴乳腺癌（ORR 25%）、非透明肾细胞癌（ORR 33.3%、DCR 100%）、软组织肉瘤（ORR 11.1%）。最新数据（2026年3月）：CS2009单药一线PD-L1 TPS≥50% NSCLC中ORR达90%、DCR 100%；后线非透明肾细胞癌ORR 40%，软组织肉瘤ORR 33.3%，展现出强效广谱抗肿瘤潜力。

3. 风险提示

报告提示研发失败风险（三抗技术壁垒、临床终止可能性）、商业化不及预期风险（市场教育周期长、渠道建设不确定性）、竞争与降价风险（同类产品增多、医保谈判压力）、国际合作风险（与海外药企授权合作易受战略调整、利益分歧和国际环境影响）。

附录：参考文献

列出6篇参考文献，涵盖肿瘤免疫逃逸、检查点调控、抗VEGF策略、PD-1/L1单药ORR全景及临床挑战等主题，为报告机制与数据提供学术依据。

总结

协同机制奠定三抗临床价值，CS2009数据验证广谱潜力

本报告从肿瘤免疫逃逸的核心机制出发，阐明PD-1、CTLA-4、VEGF三条通路在免疫抑制中的独立与协同作用，论证了三特异性抗体通过一体式分子设计同时阻断三重逃逸的理论优势。IO 2.0时代，PD-1/VEGF双抗已获临床突破，PD-1/CTLA-4/VEGF三抗在此基础上整合CTLA-4调控，有望成为下一代免疫治疗底座分子。CS2009作为进度领先的管线，其差异化分子设计（VEGF富集+CTLA-4单价低亲和力）在I期临床中展现出优异的安全性（≥3级TRAE仅13.9%）和令人振奋的疗效，尤其在PD-L1高表达NSCLC一线治疗中ORR达90%、DCR 100%，且在冷肿瘤（nccRCC、STS）中亦获阳性信号，具备广谱抗肿瘤与克服耐药的双重潜力。行业格局显示该赛道进入壁垒高，CS2009先发优势显著，后续全球多中心III期数据将成为价值验证关键。

风险与机遇并存，需关注临床推进与竞争态势

报告同时指出三抗研发面临多重风险：技术工艺复杂性、临床开发失败可能性、商业化落地不确定性、医保降价及国际竞争压力。当前PD-1/CTLA-4/VEGF三抗在研管线极少（仅基石药业、宏成医药、嘉和生物进入临床），但PD-1/VEGF双抗领域的BD热潮已预示IO 2.0竞争加剧。CS2009需在后续临床中持续验证安全性与疗效优势，并高效推进注册性试验，方能在新一轮肿瘤免疫治疗格局中抢占领先地位。

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