中国医药、医疗行业：第十五阿尔茨海默症临床试验会议：数据解读-摩熵咨询

AI精读报告

中心思想

阿尔茨海默症治疗突破与Aβ假说验证

本报告核心观点在于，卫材/渤健的Lecanemab在第15届阿尔茨海默症临床试验（CTAD）学术会议上公布的Clarity AD三期临床试验完整数据表现积极，显著延缓了阿尔茨海默症（AD）患者的认知功能下降，并有效降低了大脑中的淀粉样β（Aβ）蛋白水平。这一成果不仅为AD治疗带来了新的希望，也进一步强化了Aβ蛋白假说在AD发病机制中的核心地位。

AD药物研发的机遇与挑战

尽管Lecanemab取得了积极进展，但AD领域的药物研发和临床转化仍面临挑战。罗氏的Gantenerumab因Aβ清除率不足而终止临床试验，凸显了靶向Aβ蛋白药物的复杂性。同时，礼来的Donanemab也展现出快速清除Aβ蛋白的潜力，预示着AD治疗领域竞争的加剧。全球范围内，阿尔茨海默症作为重要的疾病负担，其治疗进展对公共健康具有深远意义，未来卫材和礼来制药在2023年初的PUDFA审核意见将是市场关注的焦点。

主要内容

阿尔茨海默症临床试验最新进展

卫材/渤健Lecanemab三期Clarity AD试验数据

在第15届CTAD会议上，卫材和渤健公布了Lecanemab（一种靶向Aβ蛋白的单克隆抗体）在Clarity AD三期临床试验中的完整数据，结果显示出显著的临床效益和可接受的安全性。

主要临床终点：延缓认知水平下降
- 用药18个月后，Lecanemab组对比对照组，总体认知功能下降延缓了27%（CDR-SB评分：1.21 vs 1.66, p=0.00005）。
- 认知功能的差异最早在用药6个月时即可观察到（CDR-SB评分差异-0.17, p<0.01），且这一绝对差异在9个月、12个月和18个月的观察时间点均呈现上升趋势（p<0.01）。
次要临床终点：Aβ蛋白水平显著下降
- 最早在用药3个月便观察到Aβ蛋白沉积下降。
- 用药18个月后，经PET测量的Aβ水平对比对照组下降了59.1倍（Centiloids单位：-55.5 vs 3.6, P<0.00001）。
- 此外，Lecanemab还显著延缓了认知水平（ADAS-Cog14）下降26%（p<0.00001），以及疾病进程和日常活动能力（ADCS MCI-AD）下降24%（p=0.00002）和37%（p<0.00001）。
安全性数据
- Lecanemab用药对照安慰剂最常见的不良反应包括ARIA-H（17.3% vs 9.0%）、ARIA-E（12.6% vs 1.7%）以及头痛（11.1% vs 8.1%），与之前的报道一致。
后续关注
- 2023年1月23日的PUDFA审评意见是接下来值得关注的关键事件。

Aβ蛋白假说再获数据支持

CTAD2022会议上公布的数据进一步支持了Aβ蛋白假说，即Aβ蛋白的清除与AD治疗效果密切相关。

罗氏Gantenerumab试验结果分析
- 罗氏的Gantenerumab在三期临床Graduate 1（CDR-SB，-0.31/-8%，p=0.0954）和Graduate 2（CDR-SB，-0.19/-6%，p=0.2998）试验中未能达到临床终点，主要原因在于其Aβ蛋白清除率不足。
- 用药27个月，Aβ蛋白清除程度分别为-57.6 Centiloids（-63%）和-46.8 Centiloids（-48%）。
- 尽管试验结果为阴性，但报告认为，Gantenerumab的失败反而从反面进一步支持了Aβ蛋白假说，即有效的Aβ清除是实现临床效益的关键。
礼来Donanemab的Aβ清除优势与挑战
- 礼来的TRAILBLAZER-ALZ 4三期试验（NCT05026866, n=148）显示，Donanemab（n=71）相比渤健的Aducanumab（n=69）在Aβ蛋白清除方面显示出更快的速度。
- 用药6个月时，Donanemab组有37.9%的患者达到Aβ蛋白清除（<24.1 centiloids），而Aducanumab组仅为1.6%（p≤0.001）。
- 先前读出的二期临床试验数据显示，Donanemab延缓认知和功能损伤的程度达到31.8%（iADRS: -6.86 vs -10.06, P=0.04）。
- 报告认为Donanemab在Aβ蛋白清除候选药物中具有一定优势，但考虑到试验样本量较小（n=148，远低于Clarity AD的n=1,795和EMERGE的n=1,085），该候选药物仍需提供更多延缓认知功能下降方面的有效性数据。
- Donanemab的PUDFA评审日期为2023年初，三期临床试验的关键数据读出也预期在2023年。

Amyloid Beta单抗药物对比与疾病负担

主要Amyloid Beta单抗临床数据比较

报告通过图1详细比较了Lecanemab、Aducanumab、Donanemab和Gantenerumab等主要Aβ单抗药物的临床试验数据，涵盖了药理机制、适应症、总体临床表现、临床阶段、样本量、有效性数据（PET Aβ降低）、认知和功能水平评价临床终点（CDR-SB, ADAS-Cog, ADCS MCI-ADL）以及安全性数据（ARIA-H, ARIA-E等）。

Lecanemab (卫材/渤健)：Ph3，总体临床表现积极，CDR-SB下降27% (p=0.00005)，PET Aβ降低76%。
Aducanumab (渤健)：Ph3，总体临床表现积极，CDR-SB下降22% (p=0.012)，PET Aβ降低71%。
Donanemab (礼来)：Ph3，总体临床表现积极，PET Aβ降低79.1%，ADAS-Cog下降31.8% (p=0.04)。
Gantenerumab (罗氏)：Ph3，总体临床表现负面，CDR-SB下降8% (p=0.0954) 和6% (p=0.2998)，未达统计学差异，PET Aβ降低63%和48%。安全性方面，ARIA-E和ARIA-H是这类药物的常见不良反应，各药物发生率有所不同。

中国与美国阿尔茨海默症疾病负担

阿尔茨海默症在全球范围内构成严重的公共卫生挑战。

中国疾病负担（附录A）：阿尔茨海默病和其他痴呆症在中国主要疾病负担中排名第8位，死亡率为21.14/每十万人，伤残调整寿命年（DALY）率为439.26/每十万人。这表明该疾病在中国造成了显著的死亡和健康寿命损失。
美国疾病负担（附录B）：在美国，阿尔茨海默症和其他痴呆症的疾病负担更为突出，排名第5位，死亡率为87.29/每十万人，DALY率为1166.29/每十万人。这凸显了该疾病在美国社会和医疗系统中的巨大影响。