生物医药行业创新药系列报告（五）：进击的小核酸，从罕见病到慢病，从肝内靶向到肝外靶向

中心思想 小核酸药物：从罕见病到慢病，靶向递送拓宽治疗边界 本报告核心观点指出，小核酸药物的成药性已得到持续验证，全球销售额在2022年已突破35亿美元。其未来发展方向在于不断验证新靶点，尤其是在已成功的肝脏递送平台上发掘更多可调控蛋白表达的疾病，并积极开发肝脏外靶向递送系统以扩充治疗领域。 创新驱动：适应症与递送技术双向拓展 小核酸药物正经历从罕见病向慢病的适应症拓展，以及从肝内靶向到肝外靶向（如CNS和肺部）的递送技术突破。siRNA药物因其可循环起效的特性，在慢病治疗中展现出延长给药间隔、提高患者依从性的显著优势。国内外企业正积极布局，通过技术创新和战略合作推动小核酸药物的研发与商业化进程。 主要内容 一、 进击的小核酸：未来方向在不断验证的新靶点与肝外靶向 小核酸药物市场现状与作用机制 小核酸药物，主要包括反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA），通过调控mRNA进而调控蛋白表达水平实现疾病治疗。截至目前，已有13款小核酸药物获批上市，其中8款ASO和5款siRNA。2022年，全球小核酸药物总销售额已超过35亿美元，充分验证了其成药性。小核酸药物理论上具备广泛成药性、开发周期短以及siRNA一次给药长期有效的潜力。ASO通过调控pre-mRNA剪切或降解mRNA抑制蛋白表达，siRNA则特异性降解mRNA下调蛋白表达。化学修饰和递送系统是成药关键，目前肝脏递送平台（如GalNAc共轭递送系统）较为成熟。 未来发展方向：新靶点与肝外递送 小核酸药物的未来发展方向主要集中在两个方面：一是在已成功的器官递送平台（特别是肝脏）上，持续发掘可通过调控蛋白表达治疗的新疾病和新靶点；二是开发肝脏外靶向的递送系统，以进一步扩充治疗领域，解决目前递送效率和靶向性问题。 二、 适应症拓展：从罕见病拓展到慢病 罕见病领域的突破与应用 小核酸药物在罕见病适应症上率先取得突破，已有多款针对脊髓性肌肉萎缩症（SMA，如Spinraza）、杜氏肌营养不良症（DMD，如Exondys 51）、遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR，如Tegsedi、Onpattro）、家族性乳糜微粒血症（FCS，如Waylivra）、急性肝卟啉症（AHP，如Givlaari）和原发性1型高草酸尿症（PH1，如Oxlumo）的药物获批上市。这些罕见病通常由基因突变导致，致病机理清晰，与小核酸药物的精准调控机制高度适配。例如，Spinraza通过调控SMN2基因剪接增加全功能性SMN蛋白，显著改善SMA患儿运动里程碑和生存期。Onpattro和Tegsedi在ATTR治疗中分别使血清TTR水平下降84%和74%。Givlaari使AHP患者疾病发作次数降低74%。Oxlumo使PH1患者尿液草酸含量平均减少65%。 慢病治疗的依从性优势与市场潜力 siRNA药物因其可重复起效的特性，在慢病治疗中展现出延长给药间隔、提高患者依从性的显著优势。例如，诺华与Alnylam合作的Leqvio（Inclisiran）是针对PCSK9靶点的siRNA药物，用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL），仅需每半年给药1针，年销售额已超过1亿美元，且在临床试验中显示出良好的安全性和显著的LDL下降效果。罗氏与Alnylam合作的Zilebesiran是针对血管紧张素原（AGT）的siRNA产品，用于治疗高血压，I期临床数据显示单次给药后血压降低可持续6个月，且在II期临床KARDIA 1中表现出显著的24小时平均收缩压降低（300mg和600mg剂量下较安慰剂降低超过15mmHg）。 三、 肝外靶向探索：CNS靶向与肺部靶向有所突破 CNS靶向递送的临床进展 在肝外靶向探索方面，Alnylam的C16递送平台通过增强siRNA亲脂性并结合鞘内注射，已在CNS系统递送方面取得初步临床验证。基于C16平台的ALN-APP已推进至I期临床，靶向淀粉样β前体蛋白（APP），用于治疗阿尔茨海默病（AD）和脑淀粉样血管病（CAA）。初步结果显示，ALN-APP安全性良好，且能快速、持续地减少脑脊液中可溶性APPα和sAPPβ，最大降幅分别达84%和90%，并在单剂治疗10个月后仍保持33%和39%的平均降低。 肺部靶向递送的初步验证 Arrowhead公司的TRiM肺部靶向平台也得到了初步临床验证。该平台通过整合素αvβ6的小分子配体靶向肺上皮细胞，配合吸入给药方式，增强siRNA向肺部的摄取。Arrowhead已将靶向粘蛋白5AC（MUC5AC）和晚期糖基化终产物受体（RAGE）的siRNA推进至临床。在ARORAGE-1001临床试验中，针对RAGE的siRNA在健康志愿者和哮喘患者中显示出良好的安全性，并显著降低了血浆中的RAGE水平，初步验证了肺部递送平台的有效性。 四、 企业研发方向与国内标的 国际龙头企业研发策略 以siRNA龙头企业Alnylam为例，其研发管线在已攻克疾病的基础上，正积极探索治疗肝内其他靶点对应疾病，并将适应症从罕见病拓展到心血管、NASH等广泛患病群体疾病。同时，Alnylam也在积极探索CNS靶向递送系统，布局阿尔茨海默病与脑淀粉样血管病等适应症，验证了行业未来发展方向。 国内小核酸企业技术与合作亮点 国内小核酸赛道代表性企业技术各有特色： 圣诺医药： 建立了多肽纳米颗粒（PNP）和GalAhead递送平台，肿瘤学项目进度靠前，如STP705针对鳞状细胞原位癌和基底细胞癌已进入III期临床。 瑞博生物： 拥有独家肝靶向递送平台RIBO-GalSTAR，并积极开发肝外递送技术RIBO-OncoSTAR。其眼科疾病项目RBD1007已推进至III期临床，2型糖尿病项目RBD4988已至II期临床。瑞博生物积极开展对外合作，与勃林格殷格翰就NASH/MASH小核酸创新疗法达成合作，总交易额超20亿美元。 舶望制药： 专注于siRNA药物开发，拥有RADS（RNA molecules with superior Activity, Durability and Safety）平台技术。其管线布局心血管、罕见病、病毒感染、代谢疾病、神经系统疾病等多个领域。2024年1月，舶望制药与诺华达成两项独家许可合作协议，涉及多款心血管siRNA药物，潜在交易总金额高达41.65亿美元。 总结 小核酸药物领域正经历快速发展，其成药性已得到全球市场超过35亿美元销售额的验证。未来，该领域将持续聚焦于新靶点的发掘和肝外靶向递送系统的开发，以拓宽治疗边界。在适应症方面，小核酸药物已成功从罕见病拓展至慢病治疗，siRNA药物在慢病领域展现出显著的依从性优势。同时，CNS和肺部靶向递送技术已取得初步临床突破。国内外企业正积极投入研发，通过技术创新和战略合作，共同推动小核酸药物市场迈向更广阔的应用前景。