创新药系列报告（九）：TCE双抗治疗SLE专题——机理、早期临床证据与相关企业布局

中心思想 TCE双抗市场动态与治疗潜力 T细胞衔接器（TCE）双抗作为一种能直接激活T细胞杀伤靶细胞的双特异性抗体，在血液肿瘤和实体瘤领域已取得突破性进展。近期，TCE双抗在自身免疫疾病，特别是系统性红斑狼疮（SLE）治疗领域的交易事件频发，显示出市场对其巨大潜力的关注。该报告深入分析了TCE双抗治疗SLE的机理、早期临床证据，并关注了相关企业的布局，强调其有望通过深度清除B细胞来“重置免疫系统”，为难治性SLE患者带来新的治疗希望。 作用机制与临床证据亮点 TCE双抗的作用机制与CAR-T疗法类似，均通过T细胞杀伤靶细胞，但TCE双抗在可及性、便利性和安全性（如细胞因子释放综合征和神经毒性）方面相较CAR-T具有理论优势。报告通过CAR-T治疗SLE的早期临床证据间接论证了TCE双抗的潜力，并提供了Teclistamab（BCMA CD3双抗）治疗难治性SLE患者的直接临床案例，该案例显示患者症状完全缓解，自身抗体水平快速下降，B细胞和浆细胞被深度清除，且安全性良好，有力证明了TCE双抗在SLE治疗中实现深层次、长时间缓解的可能性。 主要内容 一、TCE双抗项目交易频发，重点关注其在自身免疫疾病领域进展 1、TCE双抗靶细胞杀伤效果直接，近期针对自身免疫疾病交易频发 TCE双抗定义与机制：T细胞衔接器（TCE）双抗是一种能同时结合靶抗原和T细胞上CD3的双特异性抗体，其设计目的是将T细胞定向到靶细胞，从而实现T细胞对靶细胞的有效杀伤。与单抗主要依靠ADCC、CDC、ADCP机制不同，TCE双抗通过CD3抗体端直接与T细胞表面的TCR-CD3复合物结合，激活T细胞并分化为细胞毒性T细胞，杀伤机制更为直接，无需抗原呈递细胞的参与。 市场进展与自身免疫疾病潜力：TCE双抗已在血液肿瘤和实体瘤领域取得突破，例如安进公司的CLL3/CD3双抗Tarlatamab于2024年5月获FDA批准用于治疗广泛期小细胞肺癌，实现了实体瘤适应症的突破。自2024年8月以来，多个TCE双抗项目在自身免疫疾病领域出现交易，包括GBCN、EMC、CMGLBL等项目，涉及CD19、CD20、BCMA等靶点，合作方包括默沙东、GSK等国际药企，首付款和潜在里程碑款项较高，这提示了TCE双抗在自身免疫疾病领域，特别是SLE治疗中的巨大潜力。 二、机理与早期临床数据：TCE双抗治疗SLE潜力的间接与直接证据 1、间接证据：CAR-T治疗SLE已经呈现早期临床证据，TCE双抗理论上相较于CAR-T具备一定优势 机制相似性与CAR-T疗效：TCE双抗与CAR-T的作用机制均是利用T细胞杀伤靶细胞。早期临床研究结果显示，CD19 CAR-T对系统性红斑狼疮（SLE）患者产生了良好的治疗效果。发表在《新英格兰医学杂志》上的临床研究表明，8名SLE患者、3名特发性肌肉病患者和4名系统性硬化症患者在接受单次CAR-T细胞输注后，所有SLE患者均达到DORIS缓解，B细胞缺失平均维持112±47天，实现了B细胞的深度清除。 TCE双抗的理论优势：相较于CAR-T，TCE双抗在可及性（无需个体化制备）、便利性（即用型）方面具有优势。同时，在细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等不良反应方面，双抗相较于CAR-T具有更好的安全性。 2、直接证据：SLE发病机制与TCE双抗对B细胞的清除 SLE发病与B细胞的密切关系：系统性红斑狼疮（SLE）是一种严重的自身免疫性疾病，其发病与B细胞行为密切相关。临床诊断上，自身抗体（尤其是抗Sm、抗dsDNA和抗RNP抗体）被认为是SLE的典型标志物。从发病过程看，SLE高危因素触发细胞凋亡，产生自身抗原，B细胞针对自身抗原产生抗体，形成抗原抗体复合物，沉积在器官上导致组织器官损伤。 治疗方向与“序贯免疫疗法”：当前SLE治疗已逐渐向B细胞靶向疗法发展，如贝利尤单抗和泰它西普均靶向B细胞。然而，现有疗法多仅能减缓疾病进展，无法治愈。报告提出“序贯免疫疗法”可能延长SLE缓解期甚至治愈，该疗法包括控制炎症、重置免疫系统、促进免疫稳态和组织修复三个步骤。TCE双抗有望通过对B细胞的深层次杀伤，实现“重置免疫系统”的目标。 Teclistamab治疗难治性SLE的临床案例：根据2024年9月发表在NEJM杂志上的研究论文，研究者探索了Teclistamab（BCMA CD3双抗）在治疗难治性SLE患者中的疗效。一名具有6年SLE病史的女性患者，临床表现为狼疮性肾炎、多关节炎等。接受Teclistamab治疗后，患者粘膜皮肤和肌肉骨骼症状完全缓解，dsDNA抗体水平快速下降并在第五周不可检测。治疗后第一周外周血B细胞迅速耗竭，第八周骨髓中浆细胞和B细胞大量清除，提示完成了B细胞的深度耗竭。安全性方面，主要不良反应为2级细胞因子释放综合征、肺炎和鼻窦炎，与多发性骨髓瘤患者的不良反应类似。此案例有力证明了TCE双抗具有深层次、长时间缓解SLE的潜力。 三、TCE双抗的靶点选择与结构设计 靶点选择策略：为实现彻底的B细胞耗竭，TCE双抗的靶点选择多样。理论上，覆盖更广泛的B细胞靶点具有优势，但需兼顾患者的免疫需求。CD19、CD20、BCMA等靶向的TCE双抗已在血液肿瘤中成药，其安全性有一定保障。不同阶段的B细胞表达不同的靶点：CD19表达广泛，CD20不表达于成熟浆细胞，CD38不表达于记忆B细胞，而BCMA不表达于前B细胞。针对这些靶点，均有对应的针对SLE适应症的临床试验开发项目。 结构设计创新：在实际设计中，恩沐生物选择了CD19 CD20 CD3三抗设计，维立志博则选择了CD19 BCMA CD3三抗设计。这种多靶点设计旨在探索不同靶点之间的协同效应，以期获得更佳的临床效果，体现了差异化开发的思路。 四、相关布局企业 国内上市公司：国内上市公司中，智翔金泰、康诺亚、诺诚健华、君实生物、再鼎医药、神州细胞、正大天晴（中国生物制药）、和铂医药、德琪医药等均已布局TCE双抗B细胞靶点项目。 非上市公司：同时，国内也有多家非上市公司积极进行TCE双抗的研发布局。目前，多个B细胞靶点TCE双抗项目已处于临床阶段，例如智翔金泰的CD19/CD3、康诺亚的CD20/CD3、诺诚健华的CD19/CD3等。 五、风险提示 研发不及预期风险：创新药领域高度依赖创新，存在研发进度或结果不及预期的风险。 商业化不及预期风险：创新产品在市场推广和销售方面可能面临商业化不及预期的风险。 支付政策变化风险：药品市场受支付政策影响较大，存在支付政策变化导致市场前景受损的风险。 竞争加剧风险：随着更多企业进入TCE双抗市场，可能导致市场竞争加剧。 总结 本报告深入分析了TCE双抗在自身免疫疾病，特别是系统性红斑狼疮（SLE）治疗中的巨大潜力。通过回顾近期TCE双抗领域频繁的交易事件，报告指出市场对TCE双抗在自身免疫疾病领域的关注度日益提升。从机理上看，TCE双抗通过直接激活T细胞杀伤靶细胞，其作用机制与CAR-T类似，但在可及性、便利性和安全性方面具有理论优势。早期临床证据，特别是Teclistamab（BCMA CD3双抗）治疗难治性SLE患者的成功案例，有力地证明了TCE双抗能够实现B细胞的深度清除，从而有望通过“重置免疫系统”来达到深层次、长时间缓解SLE的目的。报告还探讨了TCE双抗的靶点选择多样性及结构设计创新，并列举了国内积极布局TCE双抗B细胞靶点的上市公司和非上市公司。尽管前景广阔，报告也提示了研发不及预期、商业化不及预期、支付政策变化以及竞争加剧等潜在风险。