中小市值行业深度报告：IgA肾病专题：潜在需求庞大，耐赋康放量确定性高

中心思想 IgAN市场潜力与治疗挑战 免疫球蛋白A肾病（IgAN）作为全球最常见的原发性肾小球肾炎，尤其在中国，其发病率高达54.3%，显著高于全球平均水平。我国IgAN确诊患者约130万人，病患总数约500万人，预计到2032年确诊患者将增长至300万人，复合年增长率约8%，显示出庞大的市场需求。然而，IgAN发病机制复杂，现有治疗方案有限，且20%-40%的患者在确诊后20年内将进展至终末期肾病（ESRD），对患者健康和医疗系统造成沉重负担。 耐赋康：创新疗法引领市场增长 面对巨大的未满足需求，IgAN创新药的研发成为焦点。耐赋康（Nefecon）作为全球首款在美国和欧盟获得完全批准的IgAN特效药，其独特的靶向释放机制和显著的临床疗效，在降低高风险患者蛋白尿水平、延缓肾功能进展方面表现优异。随着2024年5月在中国内地上市，耐赋康有望快速放量，成为IgAN治疗领域的代表性药物，并推动整个IgAN药物市场的商业价值逐步验证。 主要内容 IgAN流行病学概览与疾病负担 慢性肾病与IgAN的普遍性 慢性肾病（CKD）在全球范围内患者基数庞大，根据艾昆玮数据，2019年全球约有7亿CKD患者，其中我国患者数约1.25亿，位居全球首位，成人患病率约为10.8%。CKD进展至终末期肾病（ESRD）的风险高，对患者的劳动能力和生存质量有显著影响，且费用负担较高。在我国CKD患者中，肾小球肾炎占比15.1%。原发性肾小球肾炎（PGN）是最常见的一类肾小球疾病，占比约67.07%。免疫球蛋白A肾病（IgAN）是PGN最常见的病因，在我国原发性肾小球肾炎患者中占比高达52.66%，远超膜性肾病（18.42%）和微小病变（14.82%）。 中国IgAN患者基数与进展风险 IgAN多发于中青年人群，80%的患者肾活检时年龄分布在16-35岁，且男性多于女性，男女发病之比为2:1-6:1。我国IgAN发病率约为54.3%，高于全球平均水平，这与种族、饮食习惯及肾活检适应症选择等因素有关。根据艾昆玮测算，我国IgAN确诊患者约130万人，病患总数约500万人。尽管确诊率受肾活检侵入性、早期症状不明显及医疗资源分布不均等因素限制，但随着健康意识提高和肾活检普及，预计到2032年我国确诊IgAN患者数将增长至300万人，2022-2032年复合增长率约8%。IgAN进展风险较高，约20%-40%的患者在确诊后的20年内将进展至ESRD，需要透析或肾移植治疗，凸显了早期诊断和有效治疗的重要性。 IgAN发病机制的四重打击理论 黏膜免疫异常与Gd-IgA1的产生 IgAN的发病机制尚未完全明晰，但“四重打击学说”是主流观点。第一重打击是遗传易感性个体在细菌或病毒感染后激发黏膜免疫反应失调，导致半乳糖缺陷的IgA1分子（Gd-IgA1）过量产生。IgA是人体产生最多的免疫球蛋白，其中IgA1亚型具有高度糖基化的铰链区。IgAN患者体内Gd-IgA1的产生与相关转移酶（如C1GALT1及其分子伴侣Cosmc）的异常表达密切相关，且存在种族差异。例如，中国人群C1GALT1的关键遗传变异位点与欧美报道不同，且GALNT12基因座与C1GALT1存在交互作用，对中国人群Gd-IgA1水平升高及疾病进展有更高解释比例。 免疫复合物沉积与补体激活 第二重打击是Gd-IgA1作为自身抗原触发异常抗聚糖抗体应答，产生抗Gd-IgA1的抗糖抗体。第三重打击是这些抗体与Gd-IgA1形成免疫复合物（IC），并沉积在肾小球系膜中。Gd-IgA1无法被正常代谢，导致血清IgA1水平升高，且易自发凝集形成大分子复合物，其特殊的理化特性（如半乳糖缺失导致ASGPR无法识别）可能是导致系膜区沉积的重要原因。第四重打击是沉积的免疫复合物激活补体系统和其他介质，刺激系膜细胞增殖、分泌系膜基质和细胞因子，导致肾小球炎症反应，最终引起肾小球硬化和间质纤维化。研究表明，补体旁路途径和凝集素（MBL）途径的激活与IgAN发病进展密切相关，例如CFHR1和3基因的缺失可能对IgAN有保护作用。全基因组关联研究（GWAS）已发现30多个IgAN易感基因座，进一步揭示了IgAN与抗原加工提呈、补体系统、黏膜先天免疫、IgA产生调节及炎症反应等方面的复杂作用关系。 IgAN诊断金标准与分级管理 肾活检：确诊IgAN的唯一依据 IgAN的诊断是一个依赖于免疫病理的排除性诊断过程。临床上，持续性或反复发作的镜下/肉眼血尿、持续性或间歇性蛋白尿是主要线索。对于尿沉渣及尿蛋白异常的患者，需进一步检查肾功能、肾脏B超，并进行肾活检。免疫病理诊断是确诊IgAN的“金标准”，即在肾小球系膜区观察到以IgA为主的免疫球蛋白沉积，并排除继发性IgA沉积因素。IgAN的病理学特点变异性大，光镜下系膜增生是主要特点，还可表现为毛细血管内增生、节段性硬化、球囊粘连及新月体形成等。肾内沉积的补体成分（如C3、C4）也常见于IgAN患者。 综合治疗策略与指南推荐 IgAN的整体管理和治疗目标是尽可能减轻疾病严重程度，减少复发，延缓肾功能进展，并提高患者生活质量。尿蛋白含量和估算肾小球滤过率（eGFR）是评价预后水平的生物标志物。2024版KDIGO指南草稿强调，IgAN患者的尿蛋白含量应控制在0.5g/d，最好是0.3g/d，eGFR年降幅应小于1ml/min。治疗方案分为早期优化支持治疗和高风险患者的免疫抑制治疗。 早期阶段，生活方式干预（如低盐、减重、适度运动、戒烟、控制蛋白质摄入）是基础，同时推荐使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂（ACEi/ARB）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）等支持性药物。对于经至少3个月优化支持治疗且血压达标后，蛋白尿仍持续超过0.75-1.0g/d且eGFR≥30ml/(min*1.73m^2)的进展高风险患者，需考虑启动免疫抑制治疗，通常采用糖皮质激素。其他免疫抑制剂包括环磷酰胺、羟氯喹、吗替麦考酚酯、雷公藤制剂等。KDIGO指南草稿特别强调，预防或减少以IgA为主的循环免疫复合物形成及其介导的肾小球损伤的药物（如耐赋康、全身性糖皮质激素）与积极管理已发生肾脏损伤及其进展风险的药物（如Sparsentan、ACEi/ARB、SGLT2i）应联合使用，预示着未来联合用药将是主要治疗手段。 IgAN创新药研发格局与靶点分布 IgAN创新药研发格局与靶点分布 全球IgAN创新药物主要布局二线治疗，热门靶点集中在“四重打击学说”的第一重打击（黏膜免疫环节，如GR、APRIL/BAFF、CD38）和第四重打击（补体激活路径环节，如C3、C5、CFB、MASP2）。此外，也有少数药企研制内皮素血管紧张素受体拮抗剂等非免疫抑制药物。目前已上市的创新药有耐赋康和Sparsentan，Iptacopan已获得美国FDA加速批准，泰它西普、Atrasentan、Ravulizumab等已进入临床3期研究。诺华制药通过收购Chinook和信瑞诺，已拥有ETA、CFB、APRIL三款不同靶点药物的全球权益，成为全球肾病领域布局最全面的跨国公司。 主要创新药物临床进展与疗效分析 GR靶点（黏膜免疫）： 耐赋康（Nefecon）：云顶新耀拥有大中华区权益。作为全球首款获批的IgAN特效药，其口服布地奈德肠溶胶囊设计使其能靶向释放于回肠末端黏膜B细胞，减少Gd-IgA1产生。全球临床3期NefIgArd试验结果积极：2年时UPCR较基线降低30.7%，eGFR下降延缓50%（每年2.95mL/min/1.73m^2），镜下血尿患者比例显著下降。中国亚组数据显示，UPCR降低43%，eGFR恶化减少66%，且中国安慰剂组疾病进展更快。安全性良好。 仿制药：石药集团中诺药业、海南合瑞制药、南京三迭纪已提交布地奈德肠溶胶囊仿制药注册申请，部分已进入生物等效性临床试验。恒瑞制药的HR19042胶囊（GR靶点）处于临床2/3期。 补体通路靶点： 伊普可泮（Iptacopan）：诺华制药原研的口服CFB抑制剂，已获FDA加速批准IgAN适应症。临床3期APPLAUSE-IgAN中期分析显示，治疗9个月时24小时UPCR较基线下降43.8%，安全性良好。 雷夫利珠单抗（Ravulizumab）：阿斯利康原研的长效抗C5单克隆抗体，IgAN适应症已启动全球临床3期。临床2期试验显示，26周时24小时UPCR较基线下降40.3%，eGFR基本保持稳定，安全性良好。 Sefaxersen（IONIS-FB-LRx/RG6299/RO7434656）：Ionis和罗氏制药联合研制的抗CFB反义寡核苷酸药物，IgAN适应症已启动全球临床3期。临床2期试验显示，29周内血浆CFB因子、血清AP活性、尿液Ba含量、尿液sC5b-9含量显著下降，24小时尿蛋白平均下降47%，eGFR基本保持稳定，安全性良好。 森迪西兰（Cemdisiran/ALN-CC5）：Alnylam和再生元联合研制的抗C5 siRNA药物。临床2期试验显示，32周时24小时UPCR较基线下降31.4%，较安慰剂组下降37.4%，镜下血尿有明显改善，eGFR中位数基本保持稳健，安全性良好。 B细胞免疫靶点（APRIL/BAFF/CD38）： 泰它西普（Telitacicept）：荣昌生物原研的APRIL/BAFF双靶点融合蛋白，IgAN适应症已启动全球临床3期。临床2期试验显示，240mg组24周时24小时尿蛋白含量较基线减少49%，eGFR保持稳健。 斯贝利单抗（Sibeprenlimab）：大冢制药原研的APRIL单克隆抗体，IgAN适应症已启动全球临床3期。临床2期试验显示，8mg/kg组12个月时24小时UPCR较基线下降62.0%，eGFR保持稳健。 Zigakibart（BION-1301/FUB523）：诺华（原Aduro Biotech）原研的APRIL单克隆抗体，IgAN适应症已启动临床3期。临床1/2期试验显示，100周时24小时UPCR较基线下降72%。 阿塞西普（Atacicept）：Vera Therapeutics（原ZymoGenetics）原研的APRIL/BAFF双靶点融合蛋白，已获FDA突破性治疗指定，IgAN适应症已启动临床3期。临床2b期试验显示，150mg组24周时24小时UPCR较基线下降33%，eGFR平均上升0.8ml/(min*1.73m^2)。 Povetacicept（ALPN-303/ALPN-303）：Vertex（原Alpine Immune Sciences）原研的APRIL/BAFF双靶点融合蛋白，计划于2024年下半年开展临床3期试验。临床1b/2a期试验显示，80mg组UPCR较基线下降64.1%，eGFR保持稳定。 非免疫抑制疗法： 司帕生坦（Sparsentan）：Travere Therapeutics原研的口服AT1R和ETA双靶点拮抗剂，IgAN适应症已获FDA附条件加速批准。临床3期PROTECT试验显示，36周时24小时UPCR较基线下降50%，110周时UPCR下降43%，延缓肾衰竭4.5年。 阿曲生坦（Atrasentan）：诺华（原AbbVie）原研的口服ETA靶点拮抗剂，IgAN适应症临床3期ALIGN中期分析显示，36周时24小时UPCR较安慰剂下降36.1%。 从已公布的试验数据看，大部分免疫抑制药物在降低蛋白尿和延缓肾衰竭方面展现出积极疗效，但长期使用耐药性和安全性仍需验证。非免疫抑制类新药在降低蛋白尿方面表现亮眼，但对肾功能维护略显不足。考虑到IgAN致病链长且环环相扣，单一创新药很难让所有患者获益，未来联合用药将是主要治疗手段。 总结 IgAN作为一种发病率高、患者基数大、进展风险高的慢性肾小球疾病，其复杂的致病机制和难以治愈的特性，使得靶向药物的开发面临巨大挑战。然而，庞大的市场需求正驱动全球数十种IgAN创新药进入临床研究阶段，预示着未来IgAN药物的商业价值将逐步得到验证。耐赋康作为首款在美国和欧盟获得完全批准的IgAN药物，其在降低高风险患者蛋白尿水平和延缓肾功能进展方面的优异疗效，以及在中国市场的快速放量潜力，使其成为IgAN治疗领域的代表性药物。鉴于此，我们重点推荐拥有耐赋康大中华地区开发和商业化权益的云顶新耀（1952.HK），并维持“买入”评级。未来，随着更多创新药物的上市和联合用药策略的普及，IgAN患者的治疗选择将更加丰富，疾病管理水平有望显著提升。