医药生物-医药生物行业全球前沿创新专题报告(六)：ActR通路阻断的临床应用之增肌

中心思想 ActR通路阻断：增肌治疗的核心策略 本报告深入分析了激活素受体（ActR）信号通路阻断在促进肌肉增长方面的核心价值。该通路中的Activin A、Myostatin（GDF8）和GDF11等配体通过激活素受体对肌肉、血液和骨骼发挥重要调节作用。阻断ActR通路能够有效抑制肌肉细胞的增殖与分化，从而促进肌肉生长，为治疗肌肉萎缩相关疾病提供了关键的治疗靶点。报告详细阐述了I型受体抑制剂、II型受体抗体、配体陷阱和配体选择性抑制剂等多种主流阻断策略，并指出靶向latent Myostatin的策略有望减轻脱靶毒性问题。 增肌治疗：广阔的市场需求与投资机遇 增肌治疗市场需求巨大且持续增长，主要来源于遗传性神经肌肉疾病患者（如SMA、DMD）、老龄人群以及因GLP-1RA类药物使用导致的减重人群。目前，脊髓性肌萎缩症（SMA）患者在接受SMN靶向治疗后仍面临肌无力问题，急需肌肉靶向治疗作为联合方案，全球SMA药物市场规模已达约45亿美元，但肌肉靶向治疗仍存在巨大未满足需求。此外，衰老和GLP-1RA药物导致的肌肉流失显著增加了全因死亡风险，使得肌肉保留和增强成为体重管理的关键环节。报告强调了ActR通路阻断药物在这些适应症中的巨大潜力，并建议关注国内布局相关资产的公司，如来凯医药-B和宜明昂科等，同时提示了临床数据、研发进度和监管审批不及预期的风险。 主要内容 激活素受体通路机制与阻断策略 通路作用机制 转化生长因子β（TGFβ）超家族成员如Activin A、Myostatin（GDF8）和GDF11通过激活素受体（ActR）通路调节肌肉、血液和骨骼。以Myostatin为例，其与ActR结合后激活Smad2/3信号通路，抑制肌肉细胞增殖与分化，导致肌肉萎缩。ActR复合物包含I型和II型受体，其中I型受体（如ALK4、ALK5、ALK7）负责信号转导，II型受体（如ActRIIA、ActRIIB）捕获配体。Myostatin主要通过ActRIIB发挥作用。此外，Myostatin还通过下调GLUT1/GLUT4参与葡萄糖代谢，抑制Myostatin可减少脂肪堆积、改善葡萄糖代谢。 通路阻断策略 主流的ActR通路阻断策略包括： I型受体抑制剂： 以小分子为主，通过占据ALK激酶的ATP结合位点阻断Smad2/3磷酸化，主要应用于肿瘤领域。 II型受体抗体： 以单抗为主，阻断ActRIIA/B的受体结合域。代表药物有Bimagrumab（礼来，靶向ActRIIA/B）、LAE102（来凯医药，ActRIIA高选择性单抗）、LAE103（来凯医药，ActRIIB高选择性单抗）和LAE123（来凯医药，ActRIIA/IIB双靶点抑制剂）。 配体陷阱（诱饵受体）： 重组蛋白通过ActRIIA/B的配体结合域与Fc段融合，捕获相应配体。代表药物有Sotatercept（MSD/Acceleron Pharma，ActRIIA-Fc，用于肺动脉高压）和Luspatercept（Acceleron，ActRIIB(modified)-Fc，用于β-地中海贫血和骨髓增生异常综合征）。 配体选择性抑制剂： 与特定配体（如Myostatin）结合，阻断其与受体结合。代表药物有Trevogrumab（Regeneron）和Taldefgrobep（BIOHAVEN）特异性抑制Myostatin；Garetosmab（Regeneron）特异性抑制Activin A；Apitegromab（Scholar Rock）和GYM329（Roche）通过靶向latent Myostatin实现特异性抑制，避免脱靶毒性。 关键配体Myostatin Myostatin是骨骼肌肌细胞分泌的关键配体，负向调控骨骼肌生长。其以无活性前体形式分泌，经furin蛋白酶切割为latent Myostatin，再经BMP-1/TLD等二次切割为活性形式。临床前研究表明，对其他TGF-β家族成员（尤其是Activin A）具有更广泛亲和力的化合物可能更有效，但像ActRIIB/Fc这样的分子可能带来更高的脱靶效应风险，如Acceleron试验中DMD患者出现的鼻出血和毛细血管扩张等不良反应。 临床应用与重点药物进展 脊髓性肌萎缩症（SMA）的治疗需求 SMA是一种由SMN1基因功能缺失突变引起的遗传性神经肌肉疾病，导致运动神经元SMN蛋白水平严重受损，引发广泛肌肉萎缩和呼吸窘迫。SMA发病率约为1/11,000，分为0-4型，其中1型最常见（占60%）。 目前获批的SMA疗法主要靶向SMN蛋白，包括SPINRAZA、ZOLGENSMA和Risdiplam。然而，这些疗法存在局限性：SPINRAZA在成人患者中疗效有限且需频繁鞘内注射；ZOLGENSMA可能因细胞分裂导致疗效随时间减弱，且存在肝毒性风险；Risdiplam部分患者无响应，且可能影响肝功能和男性生育能力。 尽管现有SMN靶向疗法有效，但患者仍因肌无力逐渐丧失功能。全球约35,000名SMA患者接受治疗，现有方案市场空间约45亿美元，但74%的神经科医生认为未来需要联合靶向运动神经元和肌肉的疗法，肌肉萎缩仍存在巨大的临床未满足需求。 体重管理中的增肌需求 肌肉萎缩不仅限于SMA等基因疾病，衰老（60岁以上每年流失1%肌肉）和GLP-1RA类药物的广泛使用（导致25%-40%肌肉流失）也是重要因素。肌肉流失导致日常生活能力下降、骨量流失、跌倒风险增加，并显著提升全因死亡风险（肌肉功能较低人群全因死亡风险提高29%）。因此，在体重管理中，保留肌肉甚至肌肉增强具有重要意义。 靶向ActRII通路药物进展 Apitegromab (Scholar Rock)： 靶向latent Myostatin的单抗。 SMA适应症： 3期SAPPHIRE研究取得积极顶线结果，治疗52周后，apitegromab联合标准治疗组在Hammersmith运动功能量表（HFMS）上平均改善1.8分（P<0.025），30%患者HFMS评分额外改善≥3分（安慰剂组12.5%）。所有亚组均显示获益。安全性良好，95%患者转入长期随访，无因AE终止治疗，最常见AE为发热、鼻咽炎等，严重AE（肺炎、脱水）与潜在疾病和SOC相关，与药物无关。已于2025年Q1向FDA提交上市申请。 体重管理适应症： 与替尔泊胎（tirzepatide）联合用于减重，2期临床预计2025年Q2读出概念验证数据，主要终点为肌肉质量变化。下一代Myostatin抑制剂SRK-439计划2025年Q3提交临床试验申请，用于心脑血管代谢适应症。 Taldefgrobep (BIOHAVEN)： 靶向active Myostatin的单抗。 SMA适应症： 2期RESILIENT研究未达到主要终点（MFM-32），但在最大亚组（白人，n=180）中显示出统计学显著改善（2.2分 vs 1.1分，p<0.039）。基线有可测量Myostatin水平的亚组中，MFM-32改善≥3分的比例更高（50% vs 30%）。次要终点显示总脂肪质量减少更多（p=0.008），肌肉质量和骨密度增加更大。安全性良好，97%受试者进入长期扩展研究，无SAE。1期临床数据显示右大腿肌肉体积在较高剂量组（45mg、90mg、180mg Q1W）在第57天平均增加3.41%至4.75%（p<0.0001）。 GYM329 (ROCHE)： 靶向latent Myostatin的单抗。 具有高特异性，有效阻断Myostatin但不影响GDF11。采用CHUGAI专利的sweeping antibody技术，可有效清除循环Myostatin，实现每4周皮下注射。临床前数据显示显著增加小鼠肌肉质量及改善肌力。 SMA适应症： 与Evrysdi联合治疗SMA的II/III期（MANATEE）研究，预计2025年数据读出。 面肩肱型肌营养不良症： II期（MANOEUVRE）研究，预计2025年数据读出。 Trevogrumab (REGENERON)： 特异性靶向Myostatin的单抗。 体重管理适应症： 2期COURAGE研究（与司美格鲁肽联合或单药），预计2025年H2读出主要临床终点。1期研究结果显示，trevogrumab 6 mg/kg + garetosmab 10 mg/kg组大腿肌肉体积（TMV）从基线增加7.7%（P<0.001），总脂肪量和内脏脂肪量分别减少4.6%和6.7%（P<0.05）。安全性良好，主要AE为轻度免疫副反应。 Bimagrumab (Eli Lilly)： 靶向ActRII A和ActRII B的单抗。 体重管理适应症： 2期临床（与热量限制和运动联合）预计2025年年内读出数据。48周时，Bimagrumab（10mg IV）组肌肉质量增加1.7kg（+3.6%），而安慰剂组减少0.44kg（-0.8%）。安全性方面，14%患者因AE终止临床，3例SAE（胰腺炎、幽门螺杆菌感染、肌肉痉挛、血清淀粉酶升高），最常见AE为腹泻（41% vs 11%）、肌肉痉挛（41% vs 3%）、转氨酶升高（11% vs 5%）。 LAE102（来凯医药）： 自主研发的ActRIIA单抗。 体重管理适应症： 中国1期临床SAD部分已完成，数据显示良好安全性和耐受性，无SAE，主要AE为轻度实验室检查异常，无腹泻。单次剂量LAE102引起Activin A水平显著且持续增加。计划2025年3月启动MAD研究。与礼来公司签订合作协议，礼来负责美国1期临床，预计2025年Q2启动。 管线布局： 还布局了LAE103（ActRIIB选择性抗体）和LAE123（ActRIIA/IIB双靶点抑制剂），计划2025年Q2及Q4递交临床试验申请。 风险提示 主要风险包括临床数据不及预期（增肌效果不佳、严重不良反应）、临床研发进度不及预期（患者入组等因素影响）以及监管审批不及预期（临床获益不足或生产因素导致上市延迟）。 总结 增肌治疗的未来展望与市场潜力 本报告全面分析了激活素受体（ActR）通路阻断在增肌治疗领域的巨大潜力。通过抑制Myostatin等配体，ActR通路阻断药物能够有效促进肌肉生长，为脊髓性肌萎缩症（SMA）、衰老性肌肉流失以及GLP-1RA药物引起的减重相关肌肉流失等多种适应症提供了创新的治疗方案。目前，SMA患者对肌肉靶向治疗存在巨大的未满足需求，而老龄化和健康减重趋势则进一步拓宽了增肌治疗的市场空间。随着Apitegromab等药物在SMA适应症上取得积极3期临床数据并提交上市申请，以及多个药物在体重管理适应症上进入中后期临床阶段，ActR通路阻断药物有望在未来几年内迎来重要的市场突破。 投资机遇与潜在风险 报告详细介绍了Apitegromab、Taldefgrobep、GYM329、Trevogrumab、Bimagrumab和LAE102等多个靶向ActRII通路的重点药物的研发进展、临床数据和安全性表现。这些药物通过不同的阻断策略，在肌肉质量提升和功能改善方面展现出积极效果。特别是靶向latent Myostatin的策略，有望在提高疗效的同时降低脱靶毒性。国内企业如来凯医药在ActRIIA单抗LAE102的研发上取得初步进展，并与国际巨头礼来达成合作，显示出该领域的投资活力。然而，投资者仍需警惕临床数据不及预期、研发进度延迟以及监管审批不确定性等潜在风险，这些因素可能影响药物的最终上市和市场表现。总体而言，ActR通路阻断代表了增肌治疗领域的前沿方向，具备广阔的市场前景和重要的投资价值。