长江医药：药品产业链周度系列（二）再论细胞因子IL-2/12/15

中心思想 免疫细胞因子：肿瘤治疗新策略与市场潜力 本报告核心观点指出，以白介素-2（IL-2）、白介素-12（IL-12）和白介素-15（IL-15）为代表的免疫细胞因子，作为一种新型的抗体-细胞因子融合蛋白，正成为肿瘤免疫治疗领域的研究热点和重要突破方向。通过工程化改造，这些免疫细胞因子能够选择性地递送至肿瘤部位，有效延长药物半衰期并显著降低系统性毒性，从而克服了天然细胞因子在临床应用中面临的疗效不确定性和安全性顾虑。这一创新策略在药物研发中展现出巨大潜力，吸引了全球及国内多家药企的前瞻性布局。 国产创新药企的差异化布局与临床突破 报告强调，中国本土创新药企如信达生物、奥赛康和君实生物等，已在该领域进行了积极且各具特色的研发投入。信达生物的IBI363（PD-1/IL-2α-bias融合蛋白）在黑色素瘤、结直肠癌及非小细胞肺癌等多项适应症的临床研究中展现出亮眼的疗效与安全性数据，尤其在晚期MSS型结直肠癌无肝转移人群中，联合治疗的客观缓解率（ORR）高达38.7%，疾病控制率（DCR）达83.9%。奥赛康则凭借其SmartKine®技术平台，开发了ASKG315（IL-15前药-Fc融合蛋白）和ASKG915（PD-1抗体/IL-15前药双功能融合分子），通过“定点激活”和“前药设计”策略，旨在解决传统细胞因子疗法的高系统毒性和靶向性差问题。君实生物的AWTO20（JS213，PD-1/IL-2双功能性抗体融合蛋白）也已获批临床，其临床前研究显示出优异的肿瘤抑制效果和良好的安全性。这些进展共同预示着肿瘤免疫疗法有望实现新的突破，并为中国医药市场的创新出海和内需复苏提供了重要的投资主线。 主要内容 激活免疫，降低毒性：工程化免疫因子启新章 细胞因子疗法的挑战与工程化解决方案 肿瘤免疫疗法通过调节免疫系统信号传导来激活免疫细胞、增强抗肿瘤反应，其中细胞因子扮演着关键角色，如白介素-2（IL-2）、白介素-15（IL-15）、白介素-12（IL-12）和干扰素-α（IFN-α）等。这些因子能够激活T细胞和自然杀伤（NK）细胞，增强机体对肿瘤细胞的识别与清除能力。然而，天然细胞因子在临床应用中面临诸多挑战，包括：循环系统中的半衰期短、生物分布低、靶点途径冗余、治疗窗窄、毒性过大、细胞因子的免疫抑制作用以及环境依赖性和多效性。这些问题严重限制了其临床转化，导致大多数相关药物尚未获得批准。 为克服这些限制，近年来各类工程化技术被广泛应用于细胞因子改造，以拓宽治疗窗口、延长药代动力学作用、增强肿瘤靶向性并减少不良反应，从而提高治疗效果。常用的工程化技术包括：基因座突变、HSA-细胞因子融合、恒定抗体片-细胞因子融合、聚合物偶联以及免疫细胞因子和前药细胞因子的开发。这些技术旨在通过精确设计，使细胞因子能够更有效地发挥抗肿瘤作用，同时最大限度地降低全身毒性。 免疫细胞因子：靶向递送与毒性降低 自1986年干扰素α（IFN-α）和1992年白细胞介素-2（IL-2）获批以来，IL-10、IL-12和IL-15等其他细胞因子的研究也迅速发展。然而，由于疗效不确定性和安全性顾虑，大多数相关药物未能获批。近年来，一种新策略逐渐引起临床关注，即选择性地将细胞因子递送至肿瘤部位，以延长其半衰期并减少系统性毒性。这类抗体-细胞因子融合蛋白被称为“免疫细胞因子”，在药物研发中展现出巨大潜力。目前，从研发格局来看，市场关注度较高的免疫细胞因子主要为IL-2、IL-12和IL-15。这些免疫细胞因子通过与抗体结合，能够特异性地靶向肿瘤相关抗原，从而实现细胞因子在肿瘤微环境中的高浓度富集和局部激活，显著提升治疗效果并降低全身不良反应。 IL-12与IL-2/IL-15：求同存异，特点鲜明 IL-12：强效免疫激活与毒性管理 IL-12是一种由激活的抗原呈递细胞分泌的细胞因子，其主要作用机制是通过与淋巴细胞表面的IL-12受体结合，促使CD8+ T细胞和NK细胞增殖、活化，并增强其细胞毒性，具体表现为分泌颗粒酶B等效应分子，直接诱导肿瘤细胞死亡。更重要的是，IL-12能够强效诱导干扰素-γ（IFN-γ）的产生，从而改善肿瘤微环境，增强抗原提呈、促进炎性趋化因子释放，进而促进免疫细胞浸润肿瘤。此外，IL-12还能推动CD4+ T细胞向Th1表型分化，增强细胞毒性免疫，同时驱动巨噬细胞向M1型极化，整体形成一个以细胞毒性为主导的免疫环境，有效抑制肿瘤进展。然而，IL-12的强效免疫激活作用也伴随着较高的毒副作用，尤其是在高水平IFN-γ表达时，因此其临床应用更依赖于成熟的工程化递送技术，以实现靶向释放、提高疗效并降低全身毒性。 IL-2/IL-15：T细胞与NK细胞增殖的关键调控者 IL-2和IL-15同属γc细胞因子家族，具有许多相似的生物活性，包括促进CD4+和CD8+ T细胞增殖和激活、诱导NK细胞生成和维持、增强NK细胞和CD8+ T细胞的溶细胞活性等。它们主要通过促进已活化的CD8+ T细胞和NK细胞的增殖与存活，来持续放大杀伤作用。然而，IL-2和IL-15之间也存在显著差异，这些差异对于适应性免疫应答的稳态维持至关重要。IL-2是维持调节性T细胞（Tregs）稳态的核心因子，它不仅支持FOXP3+ Tregs的功能活性和竞争能力，还有助于这些细胞在外周T细胞库中的长期留存。相反，IL-15对Tregs细胞的数量或功能几乎不产生影响。此外，IL-2在诱导活化诱导性细胞死亡（AICD）中发挥关键作用，该过程可有效清除自反应性T细胞，防止自身免疫反应。而IL-15则在多种组织系统中表现出显著的抗凋亡作用，更倾向于促进免疫细胞的存活。 与IL-12相比，IL-2/IL-15虽然也能促进T细胞和NK细胞的增殖与活化，并增强其细胞毒性反应，但IL-12具有独特的能力，能够强效诱导IFN-γ的产生，并在先天免疫向适应性免疫过渡过程中发挥枢纽作用。这一特性显著增强了其抗肿瘤效能，但IFN-γ的高水平表达也常伴随较强的毒副作用。因此，IL-12更依赖成熟的工程化递送技术，以实现靶向释放、提高疗效并降低全身毒性。 国产企业布局各具特色，肿瘤免疫疗法有望突破 信达生物IBI363：PD-1/IL-2α-bias融合蛋白的临床亮点 信达生物自主研发的IBI363是全球首创的PD-1/IL-2α-bias双特异性融合蛋白，同时具备阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路的功能。其IL-2臂经过工程化设计，增强了对IL-2Rα的亲和力，同时削弱了对IL-2Rβ/γ链的结合，以减少非靶细胞的激活和降低系统毒性。PD-1结合臂则可实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。这一策略能更精确有效地靶向和激活新激活的肿瘤特异性T细胞。IBI363已被CDE纳入突破性治疗药物（BTD）品种名单。 在2025年ASCO大会上，信达生物公布了IBI363在黑色素瘤、结直肠癌及非小细胞肺癌三项适应症上的最新临床研究进展，数据亮眼： 免疫治疗失败的肢端及黏膜黑色素瘤（n=87）：IBI363取得了26.4%的客观缓解率（ORR）和64.4%的疾病控制率（DCR）。在≥1 mg/kg剂量组（n=74）中，ORR提升至28.4%，DCR达68.9%。药物持续缓解时间（DoR）为14个月，中位无进展生存期（mPFS）为5.7个月。≥3级治疗相关不良事件（TEAE）发生率为29.7%，停药率为3.3%，整体耐受性良好。 晚期MSS型结直肠癌：单药治疗（n=63）的ORR为12.7%，中位DoR为7.5个月，中位总生存期（mOS）为16.1个月。联合贝伐珠单抗治疗（n=68）的ORR为23.5%，mOS尚未成熟。在无肝转移人群中（n=31），联合治疗组ORR提升至38.7%，DCR高达83.9%，mPFS为9.6个月。≥3级TRAEs分别为23.5%（单药）与30.1%（联合），常见不良事件为关节痛、皮疹和甲状腺疾病，整体安全性可控。 免疫治疗进展后的NSCLC患者（n=136）：IBI363在不同剂量组中均显示疗效趋势，其中3 mg/kg剂量下疗效最为突出。在鳞癌患者中，ORR为43.3%、确认ORR 36.7%、DCR为90.0%、mPFS达7.3个月。在腺癌人群中，ORR为28.0%、确认ORR 24.0%、mPFS为4.2个月。在PD-L1低表达（TPS<1%）患者中，鳞癌和腺癌的ORR分别为45.5%和29.4%。安全性方面，≥3级TEAEs为42.6%，治疗相关停药率和死亡率较低（6.6%和0.7%），主要不良事件包括关节痛、贫血和皮疹，整体安全性可控。 奥赛康SmartKine®平台：IL-15前药的创新路径 奥赛康子公司AskGene公司研发的SmartKine®技术平台，是一个具有全球知识产权的细胞因子前药平台，能够对细胞因子进行蛋白质工程化改造，从而开发具有高度选择性的肿瘤免疫疗法。该平台孵化了多条核心产品管线，涵盖IL-2、IL-12、IL-15等细胞免疫因子。 ASKG315：是一款IL-15前药-Fc融合蛋白，是SmartKine®平台孵化的首个进入临床阶段的细胞因子类药物。它通过“定点激活”和“前药设计”策略，在系统循环中保持为前药状态，避免全身激活带来的毒性，待进入肿瘤局部后被精确激活，从而选择性激活NK细胞与CD8+ T细胞，增强抗肿瘤效应。临床前研究显示其在多个肿瘤模型中展现出显著的肿瘤抑制作用，且拥有同类细胞因子药物中最长的半衰期，为临床更长给药间隔和更好依从性提供可能，拟用于晚期实体瘤治疗。 ASKG915：是一款PD-1抗体/IL-15前药双功能融合分子，是SmartKine®平台孵化的首个抗体-细胞因子融合蛋白。它结合了PD-1抗体的免疫检查点抑制功能与公司专利的“肿瘤靶向性激活”平台，实现免疫细胞的高效激活和扩增。临床前模型中，其抗肿瘤活性显著优于PD-1单药，且安全性更佳，治疗窗口明显优于传统细胞因子。ASKG915有望用于治疗目前对PD-1单药应答率低的多种实体瘤患者。 君实生物AWTO20：PD-1/IL-2融合蛋白的差异化优势 君实生物的AWTO20（JS213）是一款PD-1和IL-2双功能性抗体融合蛋白，主要用于晚期恶性肿瘤的治疗，其临床试验申请已于2025年2月5日获得批准。该融合蛋白利用PD-1和IL-2在肿瘤微环境中的共表达特性，可在阻断PD-1通路的同时，通过与IL-2受体结合选择性地激活IL-2信号通路，从而增强抗肿瘤免疫反应。 临床前研究表明，JS213在多个动物肿瘤模型（如CT26、MC38、B16F10）中展现出显著的肿瘤抑制效果，表现出优于单药组合或同类产品（如αPD1-IL-2x）的抗肿瘤活性。同时，JS213能够选择性扩增肿瘤浸润的PD-1+CD8+ T细胞，而不激活NK细胞，避免了传统IL-2类药物常见的NK驱动毒性。在C57BL/6和BALB/c小鼠中，JS213在高达10–12mg/kg的剂量下未引起NK扩增、体重下降或细胞因子风暴，显示出良好、可接受的安全性和耐受性。其长半衰期、低毒性和靶向性强等优势，使其具备成为下一代肿瘤免疫治疗药物的潜力。 投资观点：创新出海与内需复苏驱动医药市场 药品与CXO：创新驱动与全球化机遇 展望2025年，医药行业的投资逻辑主要集中在创新出海与内需复苏两大方向。国内利好政策频出，鼓励高质量创新，创新品种有望继续驱动企业业绩高速增长。国产创新药估值水平较低，且部分品种已具备全球同类最佳潜力，通过借船出海模式走向国际市场，有望获得出海溢价，进一步打开估值天花板。创新药板块被视为2025年最重要的投资主线。报告看好现金流健康、具有源头创新能力、根据疾病谱进行差异化布局、已搭建成熟研发技术平台或技术平台经过验证的创新药企。同时，建议关注突破性疗法和技术突破带来的板块性热度，如细胞因子免疫疗法、TCE双抗、B细胞耗竭疗法、PD1-based二代I/O疗法等新赛道。 CXO板块也存在重要的投资机会。外向型CDMO受益于海外客户需求趋势向上，连续多个季度展现出订单回暖（新签/期末在手订单金额同比双位数增长），基本面向好且估值处于低位。内需型CRO基本面已见底，随着2025年以来创新药二级市场行情好转、大额BD频现和一级退出渠道逐渐打通，国内生物医药投融资有望进入上升通道，内需型CRO有望充分受益。 医疗器械、生命科学服务、中药与生物制品：细分领域投资逻辑 医疗器械：2024年医疗保障基金飞行检查、DRG等对院内手术量/诊疗量有一定影响。展望2025年，随着政策边际缓和，看好院内业务逐步恢复正常增速，短期关注设备更新逐步落地，院内耗材建议关注电生理、骨科等前期受压制板块。老龄化需求叠加健康意识提升，中长期趋势重点关注家用医疗器械板块。 生命科学服务：板块当前去泡沫彻底，资金配置比例低，多项需求指标出现改善，供给端持续出清，多项财务指标也逐渐企稳，板块或周期见底。不同公司因产品结构、市场拓展节奏等的不同，拐点节奏有差异，重视初现拐点或出现拐点后持续向上的标的。 中药：核心关注基药目录、集采推进、比价政策。同时积极跟踪库存水平和中药材价格等前瞻指标，预计2025年行业将迎来收入利润拐点。优先看好具备成长性的品牌OTC药企，以及需求刚性、分红高的稳健资产。 **生物