创新药研究框架之ADC：国内ADC技术梳理，青出于蓝而胜于蓝-摩熵咨询

报告内容

AI精读报告

报告摘要

　　核心观点：国内ADC药物竞争格局复杂，清晰且准确地认知相

　　关企业ADC技术有助于挖掘产业投资机会。本报告中我们梳理了国内主要ADC参与企业的技术平台并对相关技术做了清晰明了的解析,我们发现国内主流的ADC技术主要是基于第一三共、Seagen、Immunomedics等平台进行优化改造而来，但相关优化改造已展现出青出于蓝而胜于蓝的潜力。结合已有ADC药物临床数据，以及基于对ADC药物结构（包含抗体、Linker、Payload）和体内作用方式复杂性的认知，我们认为ADC药物领域并不存在“包打天下”的技术平台，国内相关企业在这一领域的布局存在超预期的可能性。

　　国内主流的ADC技术主要是基于第一三共、Seagen、Immunomedics等平台优化改造而来。从技术路线来看，主流的国产ADC技术主要是基于第一三共、Seagen、Immunomedics、Synaffix、Ambrx等技术平台进行的优化改造或者引进产品或技术所得。目前全球有多家药企布局ADC领域，包括第一三共、Seagen、Immunomedics、Ambrx、Synaffix、ADCTherapeutisc、ImmunoGen、Mersana、NBETherapeutics、Zymeworks、Alteogen等，上述企业在ADC技术领域均有各自独有特色。对国内ADC企业来说，主流的ADC技术还是来源于对第一三共、Seagen、Immunomedics、Synaffix、Ambrx等技术平台进行优化改造或者引进产品或技术所得，相关优化改造已展现出青出于蓝而胜于蓝的潜力。

　　第一三共技术路线：主要针对毒素进行优化改造，部分企业同时优化接头，主要参与者有恒瑞医药、百利天恒、百奥泰、正大天晴、百济神州等。第一三共目前已基于其ADC平台开发出了HER2、TROP2、HER3等不同靶点的ADC药物，其ADC主要结构大致可分为“抗体-（Mc-GGFG-Dxd）n”结构。国内以第一三共ADC技术平台为基础进行优化改造的ADC企业，主要有恒瑞医药、百利天恒、百奥泰、正大天晴、百济神州等，其主要针对毒素Dxd、接头进行改造。上述国内公司针对毒素Dxd、接头等进行优化改造，主要是为了获得可规避专利、稳定性良好、安全性与有效性良好的ADC产品，其中部分产品已披露的临床数据已验证其改造的有效性。

　　Seagen技术路线：主要基于接头部分改造优化，主要参与者有迈威生物、石药集团、科伦博泰、荣昌生物、乐普生物等。Seagen（已被辉瑞收购）目前已基于其ADC平台开发出了Nectin-4、CD30、TF等不同靶点的ADC药物，其ADC主要结构大致可分为“抗体-（Mc-VC-PABC-MMAE）n”结构。国内以SeagenADC技术平台为基础进行优化改造的ADC企业，主要有迈威生物、石药集团、科伦博泰、荣昌生物、乐普生物等，由于SeagenADC技术已过专利保护期，部分企业未对相关技术做进一步改造，而部分企业出于更优效设计的考虑对接头做了改造。

　　Immunomedics技术路线：主要针对接头、毒素等进行优化，代表企业科伦博泰。Immunomedics（已被吉利德收购）目前已基于其ADC平台开发出了TROP2ADC等不同靶点的ADC药物，其ADC主要结构大致可分为“抗体-（CL2A-SN38）n”结构。国内以ImmunomedicsADC技术平台为基础进行优化改造的ADC企业，主要有科伦博泰等，其主要针对接头、毒素进行改造。

　　建议关注：恒瑞医药、百利天恒、科伦博泰、迈威生物、荣昌生物、乐普生物、百奥泰、石药集团、信达生物、康宁杰瑞、君实生物、百济神州、康诺亚、浙江医药。

　　风险提示：临床试验推进进度低于预期或失败的风险；专利中主要创新药分子结构与实际进入临床创新药分子结构存在差异的可能性；创新药未来出海存在专利纠纷的风险。

中心思想

国内ADC技术创新与市场潜力

本报告核心观点指出，国内抗体药物偶联物（ADC）市场竞争格局复杂且充满活力，对相关企业ADC技术的清晰认知是挖掘产业投资机会的关键。通过对国内主要ADC参与企业技术平台的梳理与解析，我们发现主流国产ADC技术主要基于第一三共、Seagen、Immunomedics等国际领先平台进行优化改造。值得注意的是，这些本土化优化改造已展现出“青出于蓝而胜于蓝”的潜力，预示着国内ADC药物研发的强大创新能力。

结构复杂性与技术多样性

ADC药物的结构复杂性，包括抗体、连接子（Linker）和有效载荷（Payload）三大部分，以及其在体内作用方式的复杂性，决定了ADC药物领域不存在“包打天下”的单一技术平台。国内相关企业在这一领域的多元化布局和持续创新，存在超越市场预期的可能性。这种技术多样性不仅规避了专利风险，也为开发更具稳定性、安全性和有效性的ADC产品提供了广阔空间。

主要内容

国内ADC技术格局与创新趋势

国内ADC技术的发展呈现出显著的本土化创新趋势，主要通过对国际主流技术平台的优化改造或直接引进实现。全球范围内，第一三共、Seagen、Immunomedics、Synaffix、Ambrx等企业在ADC技术领域各具特色。国内企业则在此基础上，针对连接子、毒素、偶联方式等关键环节进行深度创新，以期获得更优异的临床表现和市场竞争力。

主流ADC技术平台及其本土化演进：

第一三共技术路线：毒素与接头优化 第一三共的ADC平台以“抗体-(Mc-GGFG-Dxd)n”为主要结构，其核心在于拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd毒素和可裂解的GGFG四肽释放单元。国内企业如恒瑞医药、百利天恒、百奥泰、正大天晴、石药集团、百济神州、映恩生物等，主要围绕Dxd毒素和接头进行优化改造，旨在规避专利、提升稳定性、安全性和有效性。
- 恒瑞医药：Dxd微小改造与临床优势 恒瑞医药的ADC技术主要针对Dxd毒素进行微小改造，在Dxd酰胺α位引入环丙基等基团，技术平台确定性高。其HER2 ADC药物SHR-A1811在AACR 2023会议上披露的临床数据显示出优异的早期疗效和安全性。在HER2阳性乳腺癌后线治疗中，SHR-A1811的客观缓解率（ORR）高达81.5%（88/108），高于DS-8201在DESTINY-Breast01研究中的62%。在HER2低表达乳腺癌中，ORR达55.8%，略高于DS-8201在DESTINY-Breast04研究中的52.3%。尤其在安全性方面，SHR-A1811的间质性肺炎发生率为3.2%，显著低于DS-8201在多项研究中12.1%至26.4%的发生率，显示出明显的安全性优势。此外，其TROP2 ADC药物SHR-A1921在NSCLC后线治疗中ORR达33.3%，也展现出良好潜力。
- 百利天恒：酸性稳定性接头与双抗ADC的突破 百利天恒不仅对Dxd毒素进行改造，还创新性地设计了酸性稳定性接头，通过在马来酰亚胺N的C上接入亲水性结构单元，以减少毒素提前脱落，提高ADC稳定性。其EGFR×HER3双抗ADC BL-B01D1在2023年ASCO会议上披露的EGFRmut NSCLC后线治疗数据令人瞩目，在38例可评估患者中，ORR高达63.2%，疾病控制率（DCR）达89.5%，非头对头对比优于多个同类竞品，验证了其作为FIC（First-in-Class）产品的潜力。在EGFRwt NSCLC后线治疗中，ORR也达到40.5%，DCR达95.2%。
- 百奥泰：Linker优化差异化竞争 百奥泰的新型ADC技术主要针对第一三共技术平台中的连接子进行改造，在Seagen技术VC-PABC结构基础上引入聚乙二醇修饰以增强亲水性，有望带来差异化竞争优势。
- 正大天晴：氘代Dxd改造保留疗效 正大天晴通过在Dxd酰胺α位引入2个氘原子进行改造，旨在最大程度保留原型药物的有效性。此外，还布局了基于艾日布林毒素的ADC药物。
- 石药集团：Dxd改造策略 石药集团同样针对Dxd毒素进行改造，通过在Dxd酰胺α位引入其他基团或在连接子上增加乙氧基。
- 百济神州：Dxd与GGFG释放单元优化 百济神州对Dxd毒素和GGFG释放单元均进行了优化，在GGFG的第一个甘氨酸羰基α位引入亲水性基团，并在Dxd酰胺α位引入基团或用环状烷烃替换亚甲基。
- 映恩生物：Dxd改造策略 映恩生物主要针对Dxd毒素进行改造，通过在Dxd酰胺α位用环状烷烃替换原有亚甲基。
Seagen技术路线：接头改造与定点偶联 Seagen的ADC平台以“抗体-(Mc-VC-PABC-MMAE)n”为主要结构，核心是微管蛋白抑制剂MMAE毒素和可裂解的VC-PABC释放单元。由于Seagen ADC技术已过专利保护期，国内企业如迈威生物、石药集团、科伦博泰、荣昌生物、乐普生物、百济神州等，或直接沿用，或对接头部分进行优化改造。
- 迈威生物：IDconnect定点偶联与尿路上皮癌疗效 迈威生物的第一代ADC技术采用IDconnect定点偶联设计，通过连接二硫键断裂后裸露的两个巯基实现定点偶联，有望提升产品均一性。其Nectin-4 ADC药物9MW2821在2期临床研究中，针对尿路上皮癌受试者的ORR达50%，DCR达100%，与Enfortumab vedotin等竞品相比展现出疗效优势。公司还自主开发了第二代IDDC平台，包含DARfinity定点偶联工艺、IDconnect定点连接子、Mtoxin新型喜树碱类毒素和LysOnly新型释放单元，旨在进一步提升ADC药物的均一性、稳定性、药效及耐受性。
- 石药集团：mTGase定点偶联与胃癌数据 石药集团采用工程设计改造谷氨酰胺转移酶（mTGase）定点偶联技术，催化抗体谷氨酰胺残基与NH2-PEG3-VC-PABC连接子偶联，实现DAR值为2的定点偶联。其Claudin18.2 ADC SYSA1801在胃癌后线治疗中展现出优异疗效，在17例胃癌受试者中，ORR达47.1%，DCR达64.7%，并观察到持久的PR。
- 科伦博泰：赖氨酸定点偶联技术 科伦博泰采用赖氨酸定点偶联技术，利用连接子接头空间位阻和反应活性差异，使连接子更倾向与抗体轻链中特定位点的赖氨酸发生酰胺化反应，实现DAR2定点偶联，并使用MMAF衍生物Duo-5作为毒素。
- 荣昌生物：首个上市国产ADC药物 荣昌生物的HER2 ADC维迪西妥单抗（RC48）沿用Seagen技术路线，已获批上市，成为首个上市的国产ADC药物，标志着国内ADC研发的重要里程碑。
- 乐普生物：EGFR与Claudin18.2 ADC进展 乐普生物通过收购美雅珂获得ADC技术，沿用Seagen技术路线。其EGFR ADC和Claudin18.2 ADC（CMG901）均已进入临床开发阶段。CMG901在Claudin 18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中，ORR高达75%，DCR达100%，展现出显著疗效。
- 百济神州：VC-PABC释放单元与MMAE毒素优化 百济神州对Seagen技术平台中的VC-PABC释放单元和MMAE毒素进行了改造优化，在VC前引入修饰的甘氨酸，并使用MMAE或其衍生物类似物。