医药生物行业点评报告：MARIPOSA-2达到临床终点，双抗优势再次得到验证

　　事件： 2023.09.06，强生宣布 3 期 MARIPOSA-2 研究达到主要终点，与单独化疗相比， 埃万妥单抗（ EGFR/cMET 双特异性抗体） 加化疗（联合或不联合拉泽替尼） 使得奥希替尼治疗期间或治疗后疾病进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者 PFS 显著提升，并且具有临床意义的改善。 　　点评： 　　MARIPOSA-2 是首个在奥希替尼耐药患者上显示 PFS 显著和临床意义改善的 Ph3 研究。 MARIPOSA-2 是一项随机、开放标签的 Ph3 研究，评估埃万妥单抗联合化疗±拉泽替尼对比化疗的疗效和安全性，入组了 657 例奥希替尼治疗期间或者治疗后出现疾病进展并带有EGFR ex19del 或 L858R 突变的 NSCLC 患者。 MARIPOSA-2 达到了其双重主要终点，表明与单独化疗相比，治疗组的 PFS 取得了统计学和临床意义的显著改善，未发现的新安全信号。 强生计划在即将召开的医学大会上公布具体临床结果。 　　埃万妥单抗针对 EGFR 突变 NSCLC 未满足的需求： 第三代 EGFRTKIs 耐药和 EGFR ex20ins 突变。 EGFR 突变是 NSCLC 最常见的驱动突变，发生率为 10%-40%。 经典 EGFR 突变包括 ex19 的框内缺失和 ex21 的 L858R 错义突变（占比约 90%）， 非经典 EGFR 突变包括ex20ins 突变（占比 4-12%） 。 EGFR-TKIs 对经典 EGFR 突变显示出治疗效果，第三代 EGFR-TKI 奥希替尼是一线治疗的 SOC （ PFS 18.9m）。但是， EGFR 的其他突变（例如 C797S） 或 cMet 通路的激活， 将导致奥希替尼的获得性耐药， 目前尚无第三代 TKI 耐药疗法批准。 EGFRex20ins 突变患者对 EGFR-TKI 不敏感，化疗为主要治疗选择。 埃万妥单抗是一款 EGFR/cMET 双特异性全人源单克隆抗体，使用了 Genmab的 FAB 臂交换平台 DuoBody。 埃万妥单抗具有免疫细胞导向活性，针对激活和耐药的 EGFR 突变以及 MET 突变和扩增， 有望满足第三代 EGFR-TKIs 耐药和 EGFR ex20ins 突变的治疗需求。 　　埃万妥单抗用于 2L EGFR ex20ins已获批，并向 FDA递交了 1L EGFRex20ins 的 sBLA。 2021 年 5 月， FDA 基于 1 期 CHRYSALIS 研究加速批准埃万妥单抗用于 EGFR ex20ins 突变的二线治疗（ ORR 40%,PFS 8.3m, OS 22.8m） 。 2023 年 7 月， 强生宣布埃万妥单抗联合化疗（卡铂-培美曲塞）用于 1L EGFR ex20ins NSCLC 的 3 期 PAPILLON研究达到主要研究终点，并于 2023 年 8 月向 FDA 递交该适应症的sBLA。 针对 EGFR ex20ins NSCLC， 另有两款产品上市。 2021 年 9 月，FDA 加速批准武田的莫博替尼（ ORR 28%, PFS 7.3m, OS 24m） ， 2023年 1 月，莫博替尼获 NMPA 批准上市。但是今年 7 月，武田宣布莫博替尼用于 1L EGFR ex20ins 的 3 期 EXCLAIM-2 临床失败。此外， 2023年 8 月，迪哲医药的舒沃替尼片 2L EGFR ex20ins NSCLC 适应症获NMPA 批准（ ORR 60.8%） 。 　　MARIPOSA 研究预计 2024 年完成患者入组， 有望挑战奥希替尼 1LSOC 地位。 强生对埃万妥单抗的开发路径不仅限于后线 NSCLC 或ex20ins 突变，目前头对头奥希替尼的 3 期临床 MARIPOSA 正在进行中。 MARIPOSA 是一项三臂、三盲研究，评估埃万妥单抗+拉泽替尼与奥希替尼或拉泽替尼对 EGFR 突变 NSCLC 患者的一线治疗的安全线和有效性，招募 1074 名患者， 计划 2024 年 4 月完成患者入组。奥希替尼 2015 年 11 月上市， 已被确立为 EGFR 突变 NSCLC 值得信赖的一线 SOC， 2022 年全球销售额为 54 亿美元。我们认为， 埃万妥单抗对奥希替尼的挑战， 可能不仅需要 PFS 改善，也需要令人信服的 OS效益。此外， 阿斯利康的 EGFR/c-Met 双靶点 ADC 也进入临床阶段，贝达从 Merus 引入的 EGFR/c-Met 双抗 MCLA-129 处于 Ph1/2 阶段。 　　风险提示： 新药研发及上市不及预期；政策推进超预期；市场竞争加剧风险。