医药生物：显著降低出血率，FXI单抗有望挑战口服血栓药物

　　事件：近日AnthosTherapeutics宣布，与标准治疗利伐沙班相比，接受abelacimab治疗的患者出血显著减少，数据监测委员会(DMC)提前终止了abelacimab用于中高卒中风险房颤(AF)的ph2研究AZALEATIMI71。 　　点评： 　　Abelacimab是一款高选择性FXI/XIa抑制剂，可以在不增加出血风险下减少血栓形成。抗凝治疗是预防和治疗血栓形成的基石，目前的抗凝剂主要为肝素、华法林和直接口服抗凝剂（DOAC,包括利伐沙班/阿哌沙班等），这些治疗手段可以减少血栓形成，但经常发生出血。凝血因子XI/XIa(FXI/XIa)主要参与血栓形成，在凝血和止血中的作用相对较小，因此靶向FXI/XIa治疗可以防止病理性血栓形成，且出血概率低。Abelacimab是一款靶向FXI/XIa的高选择性、全人源单克隆抗体。ph2研究AZALEA-TIMI71是FXI/XIa抑制剂开展的规模最大、时间最长的头对头研究，入组中高卒中风险房颤AF患者。结果表明：与利伐沙班组相比，abelacimab组显著减少患者主要或临床相关非主要出血时间的发生率，完整结果将在之后的医学大会上公布。 　　Abelacimab源自诺华，已开展多项ph3临床。2019年黑石与诺华共同创立Anthos，黑石出资2.5亿美元，诺华将MAA868(Abelacimab)授权给Anthos。Ph1临床显示，静脉注射abelacimab一小时后观察到对FXI的深度抑制，最大抑制长达30天。NEJM上发表的ph2研究显示，全膝关节置换术后的患者接受单次abelacimab静脉注射治疗，30/75/150mg剂量组中有13%/5%/4%患者发生静脉血栓栓塞(依诺肝素组为22%)，并且出血风险较低。AZALEA-TIMI71研究再次提供了与DOAC相比，abelacimab出血显著减少的明确证据。目前，Anthos围绕abelacimab已开展三项3期临床试验,包括针对不适合目前DOAC治疗AF患者的LILAC-TIMI76研究，以及针对有静脉血栓栓塞风险的癌症患者的ASTER研究和MAGNOLIA研究。其中LILAC-TIMI76研究已开始在中国招募患者。 　　抗凝剂市场广阔，靶向FXI/XIa药物开发竞争激烈。2022年BMS/辉瑞的阿哌沙班销售额183亿美元，强生/拜耳的利伐沙班销售额73亿美元，这两款产品也面临着专利到期风险。目前多家跨国药企布局FXI/XIa抑制剂，拜耳的口服药asundexian和BMS的口服药milvexian已经进入ph3，默沙东的MK-2060处于ph2。此外，拜耳还与Ionis合作开发ASO药物fesomersen，与Aronora合作开发抗体osocimab,这两款产品均处于ph2。 　　FXI/XIa抑制剂还需3期验证，单抗药物具有潜在依从性优势。 　　asundexian的一项ph2研究表明，在主要终点（ISTH大出血和临床相关非大出血）方面，与阿哌沙班组相比，asundexian20mg/50mg/总体的发生率比值分别为0.50/0.16/0.33。Milvexian的ph2研究表明，全膝关节置换术后的患者接受每日两次milvexian治疗，25/50/100/200mg剂量组中分别有21%/11%/9%/8%出现静脉血栓栓塞(依诺肝素组为21%)，各剂量均未显著增加出血、大出血或临床相关非大出血发生率。拜耳和BMS分别于2022年8月、2023年3月启动了针对3组不同患者人群的三期临床开发计划。我们认为，目前进度领先的几款FXI/XIa抑制剂的ph2研究展现了一定的安全性优势，但还需ph3研究的进一步验证;同时单抗药物仅需每月注射一次，可能具有一定的依从性优势。 　　风险提示：新药研发及上市不及预期；政策推进超预期；市场竞争加剧风险。