事件： 近日， 武田宣布高选择性口服 TYK2 抑制剂 TAK-279 治疗活动性银屑病关节炎 Ph2b 研究达到主要终点， 与安慰剂相比， 每日一次接受 TAK-279 治疗的患者在第 12 周时疾病体征和症状改善至少 20%（ACR20）的比例显著增加。 　　点评： 　　武田重金收购的 TYK2 抑制剂 TAK-279 显示出在银屑治疗中的潜力，公司计划启动临床 3 期研究。 TAK-279 是一款高选择性口服变构TYK2 抑制剂,武田 2022 年 12 月花重金（首付款 40 亿美元，里程碑付款 20 亿美元） 收购 Nimbus 全资子公司获得。 2023 年 3 月，武田宣布 TAK-279 治疗中重度斑块银屑病的 Ph2b 的积极数据， 与安慰剂组（6%） 相比， 5mg/15mg/30mg 剂量组达到 PASI 75（银屑病面积和严重程度指数 (PASI) 评分较基线至少提高 75%） 的患者比例分别为44%/68%/67%，达到研究的主要终点。近期，武田再次宣布 TAK-279治疗活动性银屑病关节炎的 Ph2b 取得积极的顶线结果，与安慰剂相比，每日一次接受 TAK-279 治疗的患者 ACR20 的比例显著增加，且安全耐受性良好，具体临床数据将在医学会议上公布。基于以上研究的积极结果，武田计划展开 TAK-279 治疗银屑病的临床三期研究。TYK2 属于 JAK 家族，靶向 TYK2 JH2 实现有效性同时，避免现有JAK 抑制剂的副作用， Deucravacitinib（商品名 Sotyktu） 是首个获批产品。 TYK2 是 Janus 激酶 (JAK) 家族的成员， JAK 的一个典型特征是拥有相似的激酶结构域(JH1)和假激酶结构域(JH2)。 不同 JAK的 JH1 具有高度的同源性， 目前 FDA 批准的 JAK 抑制剂均为和 JH1结合， 安全性不佳， 托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼被 FDA 黑框警告。 因此， 可通过高选择性与 TYK2 JH2 结合，实现有效性和安全性。BMS 的 Deucravacitinib 于 2022 年 9 月被 FDA 批准用于银屑病治疗，这是首款上市的 TYK2 抑制剂。 Deucravacitinib 的两项 Ph3 临床试验中，每日一次 6mg 给药，第 12 周后，分别有 53%和 58%的银屑病患者到达了 PASI 75。 Ph2 研究显示，每日一次 6mg/12mg 给药,第 16 周时， 52.9%/62.7%患者达到 ACR20。安全性方面， Deucravacitinib 安全性良好，没有表现出任何与 JAK 类似的对肝功能障碍、贫血、血小板计数异常或胆固醇水平的急性影响。 BMS 预测该药将在 2029 年为公司带来 40 亿美元的营收。 　　TAK-279 本质是对 Deucravacitinib 的 Fast Follow， 通过计算机技术进行药物开发， 实现更高的选择性。 2009 年 Nimbus 成立，根据已建立的遗传和/或临床验证、蛋白质结构的可用性、薛定谔计算平台的适用性以及未满足的临床需求，确定药物靶点。 2017 年， Nimbus 确定TYK2 JH1 结构域的开发候选药物的同时， BMS 发表论文证明可以通过靶向 JH2 结构域实现高选择性 TYK2 抑制剂。于是 Nimbus 立刻调整方向， 使用薛定谔的自由能扰动（FEP+）技术对超过 1.3 万种化合物进行了计算评估，最终产生 TAK-279。 临床前研究显示， TAK-279和 Deucravacitinib 与 TYK2-JH2 结合的 Kd 值分别为 0.0034nM、0.0045nM， 与 JAK1-JH2 结合的 Kd 值分别为 500nM 和 0.49nM。 　　国内针对 TKY2 靶点的开发， 诺诚健华进度较快。 国内创新药企中，诺诚健华和百济神州对 TKY2 靶点有布局。 诺诚健华的两款产品 ICP-332 和 ICP-488，分别针对 TKY2 JH1 和 JH2。 ICP-332 用于特异性皮炎的临床处于 II 阶段，预计 2023 年 9 月完成入组， 2023 年底数据读出。ICP-488 用于银屑病的临床处于 I 期阶段，预计 PoC 数据将于 2023年年底读出， II 期临床研究目前正在准备中。百济神州的 BGB-23339靶向 TYK2 JH2 结构域，处于 Ph1 阶段。 　　风险提示： 新药研发及上市不及预期；政策推进超预期；市场竞争加剧风险