创新药盘点系列报告（26）：四大支柱后，HFrEF心衰领域还有哪些升级空间？

中心思想

HFrEF领域“四大支柱”后，仍存在明确的临床与商业升级空间

• 尽管HFrEF（射血分数降低的心衰）一线治疗已形成以ACEi/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2i为核心的“四大支柱”路径，显著改善了患者预后，但在现代GDMT（指南导向的药物治疗）背景下，稳定期HFrEF患者的残余风险依然较高。以VICTOR研究安慰剂组为例，在ARNI（~55%）、SGLT2i（~59%）、MRA（~78%）和β受体阻滞剂（~95%）均已较高比例使用的背景下，心血管死亡及心衰导致住院事件风险仍达到约6.8/100人年及7.6/100人年。这表明，即使是在最优化的标准治疗下，患者仍然面临显著的死亡、住院及生活质量受损的多重负担。

• 随着Entresto于2025年在美国市场迎来仿制药，以及2026年4月Dapagliflozin首个仿制药获批（T2D适应症），HFrEF一线标准疗法正逐步向全面仿制药化过渡。这为新一代、具备差异化机制和明确临床获益的药物创造了“商业真空”和“临床未满足需求”。报告认为，一款真正意义上的“第五支柱”药物，需要在硬终点（如心血管死亡或心衰住院的复合终点）上表现出足够强的相对获益，例如HR达到0.75~0.80，其临床价值、支付接受度和商业化天花板均有机会接近甚至超越Entresto式的成熟品牌药框架。

“第五支柱”候选药物的临床画像：聚焦“抗重构”，依赖硬终点验证

• 从机制角度看，过去十余年心衰领域探索了大量新路径，但成功者寥寥。NO–sGC–cGMP轴（如Vericiguat）仅限于近期恶化人群，获益有限；心肌收缩与钙调节方向（如Omecamtiv Mecarbil）未能显著降低心血管死亡。综合来看，“抗重构”（Reverse Remodeling）是值得重点关注的机制方向，因为它在多项成功药物（如Sacubitril/Valsartan、SGLT2i）中均表现出与长期生存获益的强相关性。

• 对于生物标志物和替代终点，报告明确指出了其预测能力的边界。此类指标（如LVEF、LVESVi、NT-proBNP、KCCQ）更适合用于早期概念验证和风险富集，而非替代硬终点。若一款药物在3–6个月内能同时表现出较强的“抗重构”信号（如LVEF改善≥5pp、LVESVI下降8~10 mL/m²）、NT-proBNP明显下降（≥25%）及KCCQ改善，则其进入大样本“硬终点”临床研究的成功概率有望显著提升。但心血管死亡和心衰住院仍是获批和评估临床价值的“金标准”。

主要内容

一、四大支柱后，HFrEF心衰领域还有哪些升级空间？

心衰的疾病负担与分类

• 疾病负担沉重：美国约有670万心衰患者，其中HFrEF患者约300万人，终生发病风险约24%。心衰兼具高死亡（门诊患者1年死亡率~13.5%）、高住院（2021年约120万次住院）和持续生活质量受损（KCCQ评分持续下降）等多重负担。患者面临呼吸困难、乏力、运动能力下降等限制，且死亡主要为心血管死亡（70%~80%），包括猝死（~45%）及泵衰竭（~27%）。

• 心衰分类：根据LVEF水平，心衰分为HFrEF（LVEF≤40%）、HFmrEF（LVEF=41%~49%）和HFpEF（LVEF≥50%）。HFrEF的病理核心为左心室收缩效率下降导致射血分数降低，进而激活神经内分泌代偿（RAAS/SNS），最终导致心脏重构。HFpEF异质性更强，可细分为血管性、心肌病性、右心/肺动脉性、瓣膜/心律失常性和心脏外疾病性等表型。

历经三十年，形成HFrEF一线治疗四大支柱药物

• 四大支柱的建立：过去三十年，HFrEF治疗经历了从改善血流动力学到神经内分泌抑制，再到多靶点联合的全病程管理演变。SOLVD-Treatment（Enalapril）、COPERNICUS（Carvedilol）、RALES（Spironolactone）等里程碑式临床试验，逐步确立了ACEi/ARB、β受体阻滞剂（BB）和MRA的基石地位。随后，PARADIGM-HF（Sacubitril/Valsartan）和DAPA-HF/EMPEROR-Reduced（SGLT2i）的相继成功，形成了以ARNI、BB、MRA、SGLT2i为核心的“四大支柱”治疗格局。

• 治疗效果对比：四大支柱药物在降低全因死亡、心血管死亡和心衰住院方面均表现出显著统计学差异，HR值多在0.65~0.84之间。例如，PARADIGM-HF显示Sacubitril/Valsartan对比Enalapril，主要复合终点HR=0.80；DAPA-HF显示Dapagliflozin对比安慰剂，主要复合终点HR=0.74。四大支柱药物的商业化历程差异较大，BB和MRA早已仿制药化，SGLT2i也面临仿制药冲击，而Entresto作为单一适应症品牌药，在全球市场积累了显著的商业成功（2024年全球销售78.2亿美元）。

讨论1：还有哪些潜力机制？

• 失败或受限的路径：NO–sGC–cGMP轴中，仅有Vericiguat获批，但仅限于“近期恶化”的HFrEF细分人群，且其更大规模的VICTOR研究（稳定期患者）未达到主要终点，提示单纯血流动力学改善对长期硬终点的贡献有限。心肌收缩与钙调节方向（如Omecamtiv Mecarbil）虽有病理生理基础，但在GALACTIC-HF中未能显著降低心血管死亡，未能获批。免疫炎症相关靶点（如IL-6、NLRP3）目前更多布局于HFmr/pEF，而在HFrEF领域的证据尚不充分。

• 值得关注的方向：在综合机制差异化、与标准治疗的互补性及潜在长期终局价值后，报告认为“抗重构”是值得重点关注的方向。具体而言，涉及NRG-ErbB轴（如JK07，保留ErbB4信号，压低ErbB3风险）、NP-pGC-cGMP轴（如上游NP稳定性增强、中游pGC激活、下游cGMP调节）以及NO-sGC-cGMP轴（如HNO供体等）的多种新机制药物正在临床开发中。其中，NRG-ErbB轴通过抗凋亡、抗纤维化、改善收缩和舒张功能，展现出明确的抗重构潜力。

讨论2：生物标志物对远期“硬终点”的预测能力？

• 替代终点的预测边界：生物标志物和替代终点（如LVEF、LVESVI、NT-proBNP、KCCQ）对远期“硬终点”的预测能力存在明确边界。2026年发表的Meta分析显示，“治疗相关的LVEF变化”与长期全因死亡呈中等相关（R²=59%），与HF住院呈强相关（R²=90%）。另一项2010年的Meta分析也证实，短期LVEF上升、ESV下降、EDV下降与长期死亡获益方向一致。

• FDA指导原则与临床实践：FDA在2019/2020年的指导原则中明确指出，CV死亡和HF住院仍是最有说服力的“硬终点”，生物标志物/替代终点通常不足以单独支持心衰药物获批，更多用于风险富集、早期概念验证和剂量选择。报告提出，一款药物若能同时在3~6个月维度满足LVEF改善≥5pp、LVESVI下降8~10 mL/m²、NT-proBNP改善≥25%及KCCQ改善等2~3项标准，其进入大样本“硬终点”临床研究的成功概率有望提升。

讨论3：如果有“第五支柱”药物，其“硬终点”会是怎样的？

• 疗效锚点与统计学边界：基于历史锚点（Entresto在2016年改写格局时的HR=0.80），报告认为，一款真正的“第五支柱”药物首先需要在硬终点上体现出足够强的相对获益。若复合终点HR能做到0.75~0.80，已大致相当于Entresto的疗效水平。从临床研究可行性角度，以VICTOR研究为基线（~5000例入组，~20月随访，事件发生率14.4/100 PY），双测α=0.05、β=0.2，达到统计学显著所需的HR下限已接近0.85。若HR=0.75，则对应约3.6个复合终点事件/100 PY的绝对获益，NNT约为28。

• 事件发生率测算：在不同背景疗法组合下，心血管死亡及心衰住院发生率有所差异。在ARNI+BB+MRA+阿尔格列净的现代GDMT背景下，心血管死亡及心衰住院事件发生率分别约为6.8/100人年和7.6/100人年。这为“第五支柱”药物的疗效评估提供了明确的绝对获益空间。

讨论4：如果有“第五支柱”药物，其商业化表现会是怎样的？

• 市场空间测算：以Entresto为参考，其在美国HFrEF人群中的渗透率约为23%~25%。报告假设美国HFrEF患者约300万人，基于不同的疗效区间（HR）和给药方式，对市场空间进行了测算。对于一款HR=0.75~0.80的每日口服药物，其市场空间有望达到30~38亿美元；若为“诱导+维持”IV给药，因依从性弱于口服，渗透率给予60%~70%折扣，市场空间约为18~27亿美元。

• 定价与药物经济学：若一款药物HR=0.75~0.80，且临床价值与Entresto相当，其合理定价可参考Entresto的药物经济学分析。报告假设年用药费用约5000美元，可使药物达到与Entresto相似的性价比。对于IV给药方案，尽管可能保留较强疗效，但因其需要输注中心预约、到院治疗及长期依从性弱于口服，其商业化上限应相应下修。若HR在0.80~0.85区间，市场空间会大幅收窄。

二、附录

NRG-ErbB轴

• 机制概述：NRG-1（神经调节蛋白-1）主要由心脏内皮细胞产生，与心肌细胞表面的ErbB4/ErbB2异二聚体结合，激活PI3K/AKT（抗凋亡）、ERK/MAPK（适应性肥厚）及eNOS/PKG（改善舒张功能）等下游通路，具有抗凋亡、抗纤维化和促心肌修复的作用。
• 关键药物开发进展：泽生科技的rhNRG-1（纽卡定）在Ph3研究中针对特定亚组（NYHA II-III级且NT-proBNP水平较低）显示出显著降低年全因死亡率（相对降低73.7%，P=0.0006）的效果。信立泰的JK07是一种选择性ErbB4激动剂，Ph1b数据显示，单次给药后180天，0.09 mg/kg剂量组LVEF较基线改善+12.3 pp（+49%），并观察到LVEDV/LVESV降低趋势，安全性良好。目前Ph2 RENEU-HF研究正在进行中。

NP-pGC-cGMP轴

• 机制概述：NP–pGC–cGMP轴是心脏内源性保护通路。ANP/BNP等利钠肽通过结合pGC（膜受体型鸟苷酸环化酶）生成cGMP，发挥抗肥厚、抗纤维化、利钠利尿、舒张血管等作用。但在心衰患者中，由于肽加工障碍、受体去敏化等，导致“标志物升高，但效应减弱”的机制障碍。

NO-sGC-cGMP轴

• 机制概述：正常状态下，内皮细胞产生NO，激活sGC生成cGMP，实现血管舒张、抗肥厚、抗纤维化等功能。心衰时，氧化应激和炎症导致eNOS功能障碍、sGC氧化失活，cGMP水平下降。
• 关键药物开发进展：Vericiguat作为sGC激动剂，已获批用于近期恶化的HFrEF患者，但VICTOR研究（稳定期患者）未达主要终点，限制了其临床推广。下游PDE5抑制剂（如Sildenafil）在心衰领域的探索也因疗效不佳或无终点获益而受阻。

总结

本报告系统评估了HFrEF心衰领域在“四大支柱”标准化治疗格局下的临床未满足需求与未来升级路径。尽管现有治疗已显著改善患者预后，但残余风险依然较高（在高效GDMT背景下，心血管死亡及心衰住院事件率仍高达约6.8/100人年及7.6/100人年），且核心药物正面临全面仿制药化的商业转折点，为新一代“第五支柱”药物的开发提供了明确的临床和商业机遇。

报告深入分析了多个潜在机制方向，最终聚焦于“抗重构”作为最值得追求的策略。通过对生物标志物预测能力的严谨讨论，明确了替代终点（如LVEF、NT-proBNP、KCCQ）对远期硬终点的预测存在明确边界，但可作为早期筛选和概念验证的有效工具。报告的核心结论是：一款真正意义上的“第五支柱”药物，必须在硬终点上展现出具有统计学和临床意义的获益，例如复合终点HR达到0.75~0.80，其临床价值才有望媲美Entresto，且给药方式（口服优势显著）决定了商业化的上限。一个拥有口服给药、HR在0.75~0.80区间的产品，其美国市场潜力有望达到30~40亿美元。

总体来看，本报告认为，尽管挑战重重，但HFrEF领域“四大支柱”之后，通过精准锁定“抗重构”这一机制方向，并利用严谨的临床研发策略（从替代终点信号到硬终点验证），仍存在一条具备坚实临床与商业意义的“升级路径”。投资者需警惕市场竞争加剧、临床失败、商业化不达预期以及技术迭代等风险。