自免行业报告（二）：PROTAC实现“0-1”突破，看好自免口服破局潜力

中心思想

PROTAC技术开启自免口服疗法“0-1”突破

本报告核心观点认为，PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）技术有望在自身免疫疾病领域实现从“0到1”的突破，关键在于其具备解决现有自免口服疗法供需错配的潜力。与肿瘤领域竞争白热化不同，自免口服药物市场仍属蓝海，尤其皮肤科领域渗透率极低（银屑病口服药仅占9%市场），而PROTAC凭借“类生物制剂”的疗效与安全性，有望颠覆现有治疗格局。

机制优势与市场潜力驱动估值逻辑

报告从三个维度论证核心逻辑：第一，PROTAC机制上可靶向“不可成药”蛋白、克服耐药，但技术仍处早期，80%管线集中于肿瘤；第二，自免领域口服需求庞大，约50-70%患者未接受先进疗法，且75%注射患者愿意切换至口服，预计2034年口服市占率将从9%提升至33%；第三，技术门槛与临床执行效率决定行业壁垒，领先企业（如Kymera、百济神州）在STAT6、IRAK4等新靶点中已展现积极数据，有望率先兑现口服破局价值。

主要内容

一、PROTAC的作用机制与应用潜力

1.1 PROTAC机制：事件驱动诱导降解

通过双功能小分子将目标蛋白与E3泛素连接酶拉近，利用泛素-蛋白酶体系统降解目标蛋白，实现“事件驱动”药理学，与传统小分子“占据驱动”机制形成本质差异。

1.2 应用的优势潜力

• 靶向“不可成药”蛋白：如转录因子、支架蛋白等缺乏活性位点的靶点
• 克服耐药性：通过降解蛋白本身而非抑制功能，减少靶点变异导致的耐药
• 高选择性与低剂量：催化特性使单个分子可降解多个目标蛋白
• 拓展治疗领域：除肿瘤外，在神经退行性疾病、自免疾病等展现潜力
• 当前约80%临床PROTAC针对癌症，肿瘤仍为主导领域

1.3 PROTAC与小分子的比较

• 核心优势：降解而非抑制，事件驱动药理学，靶向不可成药靶点，高选择性
• 关键挑战：分子复杂性影响药代，Hook效应（高浓度时降解效率下降），需精准设计连接子

1.4 近年PROTAC赛道BD代表性交易

2020-2025年交易规模显著上升，涉及Sanofi、Pfizer、Eli Lilly、Bayer、Roche、Novartis等大型药企，代表性交易如Kymera与Sanofi（首付1.5亿美元+里程碑超20亿美元）、Arvinas与Pfizer（总金额约20.5亿美元）等。

1.5 PROTAC临床管线总览

• 肿瘤领域管线占据主导，vepdegestrant（ER靶点）已申请上市，有望成为全球首款获批PROTAC
• 自免领域管线：KT-474（IRAK4）进入II期临床，BGB-45035（IRAK4）进入II期临床，KT-621（STAT6）进入II期临床
• 中国药企如百济神州、恒瑞医药、海思科、开拓药业等积极参与

二、PROTAC实现“0-1”突破，看好自免口服潜力

2.1 ARV-471临床回顾：成与败后对行业的折射

• ARV-471（vepdegestrant）由Arvinas与辉瑞联合开发，已提交上市申请，有望成为全球首款获批PROTAC
• 2期临床疗效惊艳（ESR1突变患者CBR 51.2%，mPFS 5.7个月），但3期ITT人群未达主要终点
• 在ESR1突变患者中获益显著（mPFS 5个月vs氟维司群2.1个月，降低43%进展风险）
• 安全性总体可控，TRAE发生率略高但多为1/2级
• 市场聚焦ESR1突变2L治疗，美国每年约2万名患者
• 折射：ARV-471是“效率为先”产物，靶蛋白配体、E3配体、Linker设计均有迭代空间

2.2 在现有背景下，自免领域PROTAC仍值得关注

• 自免口服药物市场仍处偏蓝海：2023年银屑病整体市场270亿美元，口服仅25亿美元（9%）
• 口服需求庞大：50-70%患者（约500万人）未接受先进疗法，75%注射患者愿意切换至口服
• 预计2034年口服药物市占率提升至33%（99亿美元）
• PROTAC具备解决供需错配潜力：展现biologicals-like疗效和安全性

2.3 自免PROTAC（一）：STAT6

• STAT6是IL-4/IL-13信号通路核心转录因子，Th2炎症核心驱动因子
• 代表药物：Kymera的KT-621，临床前数据显示与Dupilumab相当甚至略优
• Phase1a数据：STAT6降解效果在血液与皮肤中具有相关性，剂量≥50mg可实现完全降解
• 生物标志物（TARC、Eotaxin-3）下降显著，与Dupilumab水平可比
• 安全性表现优异，所有剂量下耐受良好，无严重不良事件

2.4 自免PROTAC（二）：IRAK4

• IRAK4是先天免疫关键调节因子，TLR/IL-1通路在多种免疫炎症性疾病中发挥作用
• 降解IRAK4可同时消除激酶活性和支架功能，优于小分子抑制剂
• 代表药物：Kymera的KT-474，1期数据在AD患者中瘙痒NRS缓解率71%，EASI平均降低37%
• 化脓性汗腺炎（HS）患者中，AN Count缓解率42%，HISCR50缓解率42%
• 百济神州BGB-45035：唯一处于临床II期的IRAK4降解剂，半衰期60-96小时，计划入组90例RA患者
• 市场潜力：IRAK4对应潜在适应症患者数超过1.4亿

2.5 自免PROTAC市场潜力

• 口服降解剂凭借类生物制剂疗效，有望改变免疫学治疗格局
• 现有疗法仅覆盖10%或更少确诊患者
• STAT6/IRF5/IRAK4对应潜在适应症的系统性先进疗法市场分别达100亿/450亿/550亿美元以上
• 参考武田对10年后口服疗法30%市占率的估计，市场规模不容小觑

三、相关标的

• 技术门槛：需要基于经过充分临床和遗传验证的通路，聚焦其他技术难以成药的靶点，需要业界顶尖能力
• 执行效率：靶点选择少导致早期竞争激烈，临床开发执行效率将发挥重大作用
• 相关标的：百济神州、恒瑞医药、海思科、石药集团、先声药业

四、风险提示

• 研发失败风险
• 行业竞争加剧风险
• 地缘政治风险
• 政策变动风险

总结

本报告系统分析了PROTAC技术在自身免疫疾病领域的应用前景与投资逻辑。核心结论如下：第一，PROTAC具备机制优势，但技术仍处早期，约80%管线集中在肿瘤领域，且首个候选药物ARV-471在3期仅ESR1突变人群显著，折射出当前分子设计以效率为先，存在较大迭代空间。第二，自免口服市场是真正的蓝海：以银屑病为例，2023年口服药物仅占9%市场，但75%注射患者愿切换至口服，预计2034年口服市占率提升至33%，对应99亿美元市场。第三，STAT6和IRAK4是当前最值得关注的靶点——前者依赖人类遗传学充分验证（如Dupilumab通路），后者因降解可同时消除激酶与支架功能而优于抑制剂。Kymera的KT-621在Phase1a已展现与Dupilumab相当的生物标志物下降与优异安全性；百济神州的BGB-45035是唯一进入临床II期的IRAK4降解剂。第四，行业壁垒在于技术门槛（顶尖配体发现能力）与临床执行效率，关注百济神州、恒瑞医药、海思科、石药集团、先声药业等标的。风险方面需警惕研发失败、竞争加剧及政策变动。