创新药盘点系列报告（23）：MNC药企在心血管领域密集布局，聚焦PCSK9及Lp（a）两大靶点

中心思想

心血管疾病沉重负担催生降脂药物巨大市场机遇

ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）作为全球首要致死原因之一，在美国和中国分别影响1870万和7000万患者，其中血脂异常是关键的始动因素。尽管他汀类药物广泛使用，但仍有大量患者LDL-C未达标，且Lp(a)作为独立于LDL-C的“尾部风险因子”提供了新的治疗靶点。基于此，MNC药企正密集布局PCSK9和Lp(a)两大降脂靶点。

两大靶点药物有望打开百亿美元级市场空间

基于现有临床数据和流行病学分析，预计PCSK9抑制剂全球市场规模可达110-190亿美元，Lp(a)抑制剂市场有望达30-70亿美元。未来2-4年内多个重磅心血管事件终点的Ph3临床研究数据读出将成为重要催化剂，带动行业进入新的增长周期。中国创新药企通过对外授权（恒瑞医药、石药集团）也深度参与全球竞争。

主要内容

ASCVD疾病负担沉重：流行病学与病理学基础

疾病负担与流行病学数据

• ASCVD包括冠心病、脑血管疾病和外周动脉疾病，是一类广泛的心血管疾病总称。
  • 美国：2022年冠心病死亡37万例，卒中死亡16万例；≥20岁人群中约1870万人至少经历一次ASCVD事件。
  • 中国：2021年缺血性心脏病死亡约196万例，卒中死亡约230万例；约7000万人有ASCVD病史。
• 根据全球疾病负担研究，缺血性心脏病在1990年和2021年均位列全球死因第一位，年龄标准化死亡率虽有下降（159→109/10万人），但死亡总数仍接近900万人，占全部死亡原因的约13%。
• ASCVD可控风险因素包括血脂异常、糖尿病、高血压、慢性肾病和吸烟；风险增强因素包括早发ASCVD家族史、高Lp(a)、hs-CRP升高等。

动脉粥样硬化形成机制与脂代谢循环

• 病理机制：含有apoB的脂蛋白胆固醇（LDL、Lp(a)、TRL）在动脉壁内的沉积是动脉粥样硬化形成的始动环节。沉积的LDL-C被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞，泡沫细胞累积形成脂质纤维并演变为斑块。
• 脂代谢循环：分为内源性途径（VLDL→IDL→LDL，由肝脏合成，功能为运送内生性甘油三酯）、外源性途径（乳糜微粒由肠道合成，运输食物中的脂类至全身和肝脏）和逆向转运途径（HDL将胆固醇从巨噬细胞和外周组织运回肝脏）。

风险因素的可控性与干预策略

• ASCVD的风险因素中，血脂异常是最重要的可干预目标之一。
• LDL-C与ASCVD风险的相关性已有充分真实世界证据，但即使接受他汀治疗后仍有相当比例患者未达标。
• Lp(a)作为心血管领域新兴靶点，通过动脉粥样硬化、促凝及促炎通路独立影响心血管事件风险，且几乎不受生活方式干预影响。

LDL-C靶点：他汀后线治疗存在未满足需求

临床治疗路径与指南推荐

• 二级预防：2018 ACC/AHA指南推荐对于已有ASCVD事件的患者，特别是高风险人群（年龄≥65岁、HeFH、糖尿病、高血压、CKD、吸烟等），需进行严格LDL-C管理。高风险标准为≥2次ASCVD事件或1次ASCVD事件+≥2个高风险条件。
• 一级预防：针对无ASCVD病史但存在风险增强因素的人群，包括早发家族史、原发性高胆固醇血症、代谢综合征、CKD、慢性炎症疾病等，进行风险分层治疗。

美国ASCVD患者LDL-C控制现状

• 根据2013-2020年NHANES数据，美国约1870万ASCVD患者中，约75%使用他汀治疗，但仅约25%的LDL-C控制在70 mg/dL推荐值以下。
• 高风险ASCVD患者心血管事件发生率为非高风险患者的约3倍以上。
• 在约1130万LDL-C未得到良好控制的人群中，目前仅约60万人使用依折麦布或PCSK9抑制剂等附加疗法，渗透率极低（约5.3%）。

降脂药物临床疗效与MNC布局

• 临床疗效对比：PCSK9单抗（Evolocumab、Alirocumab）可降低LDL-C约50-62%，PCSK9 siRNA（Inclisiran）降幅约46-56%，口服PCSK9抑制剂（Enlicitide、AZD0780）降幅约46-62%，ANGPTL3抑制剂（Evinacumab）用于HoFH降幅约29-47%（需IV给药）。
• 依从性考量：注射型药物中疗效接近，依从性成为决定因素。Inclisiran可实现每年2次给药，优于PCSK9单抗的每2-4周给药；口服制剂可进一步提高患者接受度。
• MNC药企格局：安进（Repatha）、诺华（Leqvio）、默沙东（Enlicitide）、阿斯利康（AZD0780）等均有布局，覆盖mAb、siRNA、口服环肽/小分子等多种药物形态。

Lp(a)靶点：独立于LDL-C的尾部风险因子

Lp(a)的病理机制与独立风险特征

• 结构特征：Lp(a)是在肝脏合成的脂蛋白颗粒，由一个LDL样颗粒与apo(a)通过二硫键共价结合而成。Apo(a)亚型长度因KIV-2重复拷贝数不同而变化，决定了个体间Lp(a)水平的巨大差异。
• 致病机制：Lp(a)通过三个通路增加ASCVD风险：
  • 促动脉粥样硬化：类似LDL，将胆固醇转运并沉积于动脉壁，加速斑块形成。
  • 促凝作用：apo(a)与纤溶酶原结构相似，竞争结合纤维蛋白，抑制纤溶酶原生成，促进血栓形成。
  • 促炎作用：Lp(a)是体内氧化磷脂（OxPL）的主要载体，OxPL激活巨噬细胞、单核细胞和内皮细胞，促进促炎细胞因子产生和斑块形成。

全球人群Lp(a)水平分布

• 美国：中位数14 mg/dL（30 nmol/L），>30 mg/dL占比约27.8%，>50 mg/dL占比约14.7%，>70 mg/dL占比约5.6%，>90 mg/dL占比约2.6%。
• 英国：不同种族间差异显著，White/South Asian/Black/Chinese中位数分别为19/31/75/16 nmol/L。无ASCVD病史人群中≥150 nmol/L比例约12.2%，有ASCVD病史人群中上升至约20.3%。
  • 无ASCVD病史人群中，Lp(a)≥150 nmol/L者10年ASCVD事件累计发生率约4.2%，显著高于低Lp(a)人群的2.8%。
  • ASCVD病史人群中，Lp(a)≥150 nmol/L者10年再发风险约14.7%，低Lp(a)人群为12.9%。
• 中国：中位数11 mg/dL，>30 mg/dL占比约18.7%，>50 mg/dL占比约8.4%，>70 mg/dL占比约4.0%，整体水平低于西方人群。

全球Lp(a)药物研发格局

• ASO药物（Pelacarsen，诺华/Ionis）：
  • Ph2研究中，20/40/60mg Q4W及20mg Q2W/QW给药使Lp(a)降低35%-80%（安慰剂调整后），安全性方面SAE发生率存在剂量相关性。
  • Ph3 HORIZON研究（N=8323，二级预防）进行中，预计2026H1读出topline数据，2026H2提交上市申请。
• siRNA药物：
  • Olpasiran（安进/Arrowhead）：Ph2研究中实现Lp(a)降低67%-98%（安慰剂调整后），Ph3 OCEAN(a)-Out_comes研究（N=7297，二级预防）预计2026H2读出数据。
  • Lepodisiran（礼来/Dicerna）：Ph2 ALPACA研究中，第360天安慰剂调整后Lp(a)降低30%-91%，Ph3 ACCLAIM-Lp(a)研究（N=12500）预计2029年读出数据。
  • Zerlasiran（Silence）：Ph2研究中前36周Lp(a)平均降幅达81%-86%（安慰剂调整后），Ph3临床方案设计中。
• 口服小分子（Muvalaplin，礼来）：
  • Ph2研究中10/60/240mg QD使完整颗粒Lp(a)降低48%-86%（安慰剂调整后），基于apo(a)质量计算降幅为42%-70%。
  • Ph3 MOVE-Lp(a)研究（N=10450，一/二级预防）已于2025年9月启动，预计2031年完成。
• 中国企业布局：
  • 恒瑞医药将Lp(a)小分子口服抑制剂HRS-5346授权给默沙东，总交易额高达19.7亿美元。
  • 石药集团将YS2302018授权给阿斯利康，总交易额达20.2亿美元，AZD4954已启动Ph1临床研究。
  • 其他参与者包括舶望制药、甘宝利生物、靖因生物、京新药业、齐鲁药业和信立泰等。

投资建议与风险提示

降脂药物心血管事件风险获益的量化分析

• 降脂与风险下降关系：
  • Genetic Estimate：每降低10 mg/dL LDL-C对应14.5%冠心病风险下降；每降低10 mg/dL Lp(a)对应5.8%风险下降。理论上，101.4 mg/dL的Lp(a)下降等同于1 mmol/L LDL-C下降对心血管风险的影响。
  • Observational Estimate：每1 mmol/L LDL-C下降对应31%心血管风险下降，每98.5 mg/dL Lp(a)下降等同于1 mmol/L LDL-C下降的风险获益。
• Trial Estimate证据：
  • 他汀类药物：每降低1 mmol/L LDL-C，主要心血管事件风险下降约20%。
  • PCSK9i（FOURIER）：1.6 mmol/L的LDL-C下降对应3P-MACE风险下降约20%。
  • PCSK9i（ODYSSEY）：1.3 mmol/L的LDL-C下降对应3P-MACE风险下降约15%。

二级预防人群获益分层测算

• 采用每降低1 mmol/L LDL-C或100 mg/dL Lp(a)对应3P-MACE相对风险下降约15%（RR=0.85）的假设。
• 基于LDL-C和Lp(a)水平分层，人群获益差异显著：
  • PCSK9抑制剂（LDL-C降低50%，Lp(a)降低20%）：对LDL-C>130 mg/dL且Lp(a)>90 mg/dL人群HR最低可达0.69。
  • Lp(a)抑制剂（Lp(a)降低90%，LDL-C降低20%）：对LDL-C>130mg/dL且Lp(a)>90 mg/dL人群HR最低可达0.73。
• 这表明高基线水平患者从联合治疗中获益最大，是市场推广的核心目标人群。

一级预防人群适用性与市场空间测算

• 适用人群分层：
  • PCSK9适用人群：严重高胆固醇人群（LDL-C≥190 mg/dL，约3.6M他汀后线人群）、40-75岁糖尿病伴高胆固醇人群（约5.0M后线人群）、风险驱动一级预防人群（高危约2.0M）。
  • Lp(a)适用人群：严重高Lp(a)人群（≥180 mg/dL，约1.2M）、40-75岁糖尿病伴高Lp(a)人群（约1.5M）、高危伴高Lp(a)人群（约0.2M）。
• 市场规模测算：
  • PCSK9：二级预防渗透率10-15%，一级预防5-10%，年费用约4000美元，预计美国市场35-53亿美元（二级）+20-42亿美元（一级），全球市场110-190亿美元。
  • Lp(a)：渗透率与PCSK9类似，年费用3200-4800美元（±20%），预计美国市场10-20亿美元（二级）+5-15亿美元（一级），全球市场30-70亿美元。
• 目前PCSK9药物历史季度销售额合计约40亿美元LTM，在用药患者约50万，渗透率极低（二级约3.4%，一级约1.9%），远期空间巨大。

关键事件催化与风险提示

• 未来关键催化事件：
  • 2025年11月：安进VESALIUS-CV研究（一级预防）完整数据公布（AHA大会）。
  • 2026H1：诺华Pelacarsen的HORIZON研究（二级预防）topline数据读出。
  • 2026H2：安进Olpasiran的OCEAN(a)-Out_comes（二级预防）数据读出。
  • 2026/2027：诺华Inclisiran的ORION-4和VICTORION-2P数据读出。
  • 2029：默沙东Enlicitide的CORALreef Out_comes、诺华VICTORION-1P等数据读出。
• 主要风险提示：
  • 市场竞争加剧风险（多家MNC同类产品竞争）。
  • 产品临床失败或有效性低于预期风险。
  • 产品商业化不达预期风险（医保准入、医生处方习惯等）。
  • 技术升级迭代风险（基因编辑疗法可能带来颠覆性影响）。
• 相关标的：恒瑞医药、石药集团、中国生物制药等国内企业，通过对外授权获得里程碑和销售分成收益。

总结

本报告系统分析了ASCVD疾病负担、降脂药物市场格局及投资机遇。核心发现包括：1）ASCVD全球疾病负担沉重，美国和中国分别有1870万和7000万受影响人群，LDL-C控制率极低（仅约25%达标），存在巨大未满足临床需求；2）MNC药企正密集布局PCSK9和Lp(a)两大靶点，涵盖mAb、siRNA、口服小分子等多种药物形态，预计PCSK9和Lp(a)抑制剂全球市场规模分别可达110-190亿和30-70亿美元；3）未来2-4年多个Ph3心血管终点研究数据读出将成为重要催化剂，包括VESALIUS-CV、HORIZON、OCEAN(a)-Out_comes、ORION-4等；4）中国企业通过对外授权深度参与全球创新药竞争，恒瑞医药（默沙东）和石药集团（阿斯利康）已完成Lp(a)口服抑制剂的重大交易。整体来看，降脂药物领域正处于一个由未满足临床需求、技术创新和广阔市场空间共同驱动的新增长周期。