寻找未被满足的临床需求（3）：HR+/HER2-BC：多种新机制药物有望延长免化疗生存期-摩熵咨询

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　　摘要

　　HR+/HER2-BC存在未被满足的临床需求。乳腺癌（BC）是全球第二高发的瘤种；其中HR+/HER2-BC约占所有乳腺癌患者的60~70%，是

　　最常见的BC种类。内分泌治疗（ET）和CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）是HR+/HER2-BC的核心治疗范式。然而，一线治疗进展的患者缺乏

　　有效的治疗手段，对于特定类型的突变患者（如ESR1mut），现有的二线治疗获益更为有限。另一方面，CDK4/6i治疗进展后，CDK-cyclin通路尚无新靶点的分子获批上市。HR+/HER2-BC存在未被满足的临床需求。

　　内分泌治疗：新机制分子有望克服耐药。雌激素信号通路在乳腺癌中起到关键作用，ET通过抑制雌激素生成（芳香化酶抑制剂/AI）

　　或雌激素受体（ER）的功能实现抗肿瘤的效果。ESR1突变是患者对ET继发性耐药的主要原因；新一代oral SERD和ER PROTAC等新机制

　　药物有望克服ER耐药突变。

　　CDK抑制剂：ET联用伙伴，进一步延长用药时间。CDK是细胞周期调控的关键分子，CDK4/6i在一线治疗中与AI联用大幅提升了PFS；然而，一线治疗耐药后，缺少靶向CDK-cyclin通路的新机制分子，导致二线单药ET治疗的PFS较短。抑制Cyclin E-CDK2有望延长CDK4/6i治疗进展患者的生存期。同时，CDK4i有望通过更强的选择性，提升一线治疗的安全性和有效性。

　　其他新靶点分子：可延长免化疗生存期。PI3K/AKT/mTOR通路的激活是HR+/HER2-BC常见的耐药原因，已有多款产品（PI3Kα抑制剂、AKT抑制剂等）获批上市，用于乳腺癌患者的治疗。新靶点中，KAT6i通过下调ER和其他下游原癌基因的表达，在后线患者中表现出优秀的有效性。另一方面，TROP2/HER2/HER3等靶点的ADC相对化疗展现出优势，预计将占据内分泌治疗后线、化疗前线的生态位。

　　多种新机制药物有望延长免化疗生存期。HR+/HER2-BC患者预后较好，生存期较长，新机制药物的序贯治疗在延长患者生存期的同时，也将增厚整体的市场规模。我们认为新靶点/新机制药物将主要从两个方面为患者带来获益：1）延长“ET+CDK”基石组合的治疗时间；2）在内分泌治疗后线、化疗前线的阶段，通过不同机制药物的序贯治疗，延长患者的免化疗生存期。建议关注在新机制药物的研发布局中领先的公司：百济神州、恒瑞医药、科伦博泰生物、中国生物制药等。

　　风险提示：临床数据不及预期的风险、商业化不及预期的风险、技术升级迭代的风险。

HR+/HER2-乳腺癌：多种新机制药物有望延长免化疗生存期

中心思想

临床未满足需求驱动治疗格局变革

关键挑战：HR+/HER2-乳腺癌现有治疗存在耐药与后线方案匮乏问题。 尽管内分泌治疗（ET）与CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的联合方案是一线标准疗法，但耐药机制复杂，尤其是ESR1突变导致的继发性耐药，使患者在后线治疗中获益有限。CDK4/6i治疗进展后，CDK-cyclin通路尚无新靶点药物获批，形成明显的治疗空白。
核心机遇：多种新机制药物构建“免化疗”治疗新生态。 新一代口服SERD、ER PROTAC、CDK4i、CDK2i、KAT6i以及靶向TROP2/HER2的ADC等新药相继进入临床并取得积极数据。这些药物有望通过序贯治疗，在延长患者总生存期的同时，推迟化疗使用，改善患者生活质量，形成从“AI + CDK4/6i”向“新机制ET + 新CDKi + 其他靶向治疗”的格局演化。

主要内容

临床需求与治疗格局分析

疾病概览与核心治疗范式： HR+/HER2-乳腺癌占所有乳腺癌的60%-70%，是最常见亚型。内分泌治疗（ET）联合CDK4/6抑制剂是复发/转移阶段的核心治疗范式。一线治疗（AI + CDK4/6i）显著延长无进展生存期（mPFS约为26-28个月），但一线进展后的二线治疗（如氟维司群单药）的mPFS仅为5-6个月，存在巨大的未满足临床需求。
临床需求： 一线治疗耐药后缺乏有效手段，尤其是对ESR1突变患者，现有二线治疗获益有限。CDK4/6i进展后，CDK-cyclin通路缺乏新靶点药物。

内分泌治疗：新机制分子有望克服耐药

耐药机制：ESR1突变是关键。 雌激素信号通路是核心驱动，ESR1基因突变（ESR1mut）是导致对芳香化酶抑制剂（AI）产生继发性耐药的主要原因，约30-40%接受AI治疗的患者会产生此突变。
新药进展：
- 新一代口服SERD： Elacestrant已获批用于ESR1mut患者二线治疗（mPFS: 3.8 vs 1.9个月），Camizestrant（SERENA-6研究）更是将治疗线数前移至一线进展前（“1.5L”），联合CDK4/6i显著延长PFS（mPFS: 16.0 vs 9.2个月）。
- ER PROTAC： Vepdegestrant（VERITAC-2研究）在ESR1mut患者二线治疗中战胜氟维司群（mPFS: 5.0 vs 2.1个月），已递交上市申请。

CDK抑制剂：ET联用伙伴，进一步延长用药时间

现有治疗痛点： CDK4/6i（哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利）是基石疗法，但存在血液学毒性、腹泻等安全性问题，且一线耐药后缺乏后继CDK靶向药。
下一代CDK抑制剂的突破：
- CDK4i： Atirmociclib（辉瑞）凭借高选择性，在早期临床中展现出优于现有CDK4/6i的安全性（更低的中性粒细胞减少和腹泻），有望在一线形成替代，其联合来曲唑的III期临床正在进行中。
- CDK2i： 针对Cyclin E-CDK2轴，PF-07104091（辉瑞）联合CDK4i在后线患者中展现疗效（ORR=27.8%），有望解决CDK4/6i耐药问题。
- CDK2/4/6i： 国产TQB3616（库莫西利）已在中国申报上市，其联合氟维司群后线治疗的中位PFS达16.62个月，风险比HR=0.36，数据亮眼。

其他新靶点分子：可延长免化疗生存期

PI3K/AKT/mTOR通路： 该通路激活是常见耐药原因。Inavolisib（联合哌柏西利+氟维司群）、Alpelisib、Capivasertib已获批，在PIK3CAmut或PIK3CA/AKT1/PTENmut患者中取得优效。
表观遗传靶点：KAT6抑制剂。 PF-07248144（辉瑞）通过下调ER及原癌基因表达，联合氟维司群在后线患者中ORR高达37.2%，mPFS达10.7个月，极具潜力。
ADC药物：占据内分泌治疗与化疗之间的生态位。 T-DXd、Dato-DXd、SG等ADC相比传统化疗展现优势，正从化疗后线向前移至内分泌治疗后线，延长患者化疗前的时间。

总结

临床需求驱动新药开发： HR+/HER2-乳腺癌患者在一线ET+CDK4/6i进展后，面临治疗选择匮乏和耐药挑战，这为多种新机制药物（SERD、PROTAC、CDK4i、CDK2i、KAT6i、ADC等）提供了明确的临床开发机会。
延长“免化疗”生存期成为核心目标： 凭借更优的安全性、有效性及对特定耐药机制的克服，新药有望通过序贯治疗模式，分别在一线增强疗效（如CDK4i替代CDK4/6i）、在进展前切换治疗（如“1.5L”SERD）、在后线提供新方案（如CDK2i、KAT6i），从而系统性地延长患者的总生存期和免化疗生存期。
市场格局演变与投资逻辑： 未来治疗体系将从单一的“AI+CDK4/6i”向多元化的新机制药物序贯治疗演变。建议关注在CDK4i、CDK2i、KAT6i、新一代SERD/ER PROTAC及ADC等前沿靶点上布局领先的公司（如百济神州、恒瑞医药、科伦博泰等）。
风险提示： 需密切关注相关创新药后续临床数据的读出、商业化推广能力以及技术迭代带来的竞争格局变化风险。