中心思想
ROR1 ADC竞争优势与CS5001的BIC潜力
本报告深入分析了医药行业中ROR1抗体偶联药物(ADC)的竞争格局与临床进展,重点聚焦于基石药业的CS5001。报告核心观点指出,ROR1 ADC市场竞争良好,成药性已得到确定。其中,基石药业的CS5001凭借其独特的设计、出色的安全性和在多瘤种中读出的积极临床数据,展现出成为同类最佳(BIC)药物的巨大潜力,尤其在末线治疗淋巴瘤和一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)方面表现优异。
基石药业CS5001的独特设计与广阔应用前景
CS5001采用专利的DNA损伤药物PBD二聚体前毒素,并结合肿瘤激活的可降解连接子,解决了传统PBD载荷的毒性问题,使其安全性显著提升。该独特设计不仅使其在侵袭性淋巴瘤中表现出色,还在惰性淋巴瘤及多种实体瘤中初步观察到疗效,拓展了其潜在适应症范围。报告强调,CS5001具备国际化潜力,建议投资者关注基石药业。
主要内容
ROR1 ADC市场格局与CS5001的临床优势
本章节详细分析了淋巴瘤治疗的市场现状、ROR1靶点的价值以及ROR1 ADC的竞争格局,并深入对比了主要竞品Zilovertamab Vedotin(ZV)与基石药业CS5001在设计和临床数据上的差异,突显了CS5001的独特优势和市场潜力。
淋巴瘤市场概览及ADC治疗进展
恶性淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤,主要分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。NHL约占所有淋巴瘤的90%,具有高度异质性,包含超过60种亚型,其中B细胞NHL(B-NHL)占70%~85%。NHL根据增殖速度可分为高度侵袭性、侵袭性和惰性三类。
目前,全球共有三款治疗淋巴瘤的ADC药物上市,2023年总销售额超过26.8亿美元,且销售额仍在快速增长。辉瑞的CD30 ADC Adcetris自2011年上市以来,已获批7个适应症,2023年销售额达16.5亿美元。罗氏的CD79b ADC Polivy获批用于一线及三线治疗DLBCL,2023年销售额约9.58亿美元。ADC Therapeutics的CD19 ADC Zynlonta获批r/r LBCL三线治疗,2023年销售额为7230万美元。仅DLBCL适应症就为淋巴瘤ADC带来了超过10亿美元的销售额。
ADC药物的有效荷载选择对其潜在适应症至关重要。MMAE通过阻断微管蛋白聚合抑制细胞有丝分裂,对增殖较快的侵袭性淋巴瘤效果较好,但对惰性淋巴瘤效果有限。相比之下,PBD二聚体作为DNA损伤剂,通过与DNA结合形成链间交联,可有效逃避DNA修复机制,不仅能杀伤快速增殖的肿瘤细胞,还能清除增殖缓慢的肿瘤细胞(如滤泡性淋巴瘤FL、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤CLL/SLL、边缘区淋巴瘤MZL等),确保持续的肿瘤消退并预防复发。
ROR1靶点价值与ADC竞争格局
ROR1(受体酪氨酸激酶样孤儿受体1)是一种I型跨膜蛋白,通过与Wnt5a结合介导非经典Wnt信号通路,在细胞分裂、增殖、迁移和趋化中发挥作用。ROR1在多种肿瘤组织中表现出高度特异性,尤其在骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等癌种中RNA特异性表达较高,使其成为ROR1 ADC治疗的首选潜在适应症。
ROR1靶点的临床价值近年来大幅提升,吸引了多项大额交易,主要集中在ADC领域。2020年11月,默沙东以27.5亿美元现金收购VelosBio,获得first-in-class ROR1 ADC药物zilovertamab vedotin(MK-2140,ZV)。同年12月,Boehringer Ingelheim以13.09亿美元收购second-in-class ROR1 ADC NBE-002(后已停止更新)。基石药业也于2020年10月与韩国LegoChem Biosciences(LCB)达成授权协议,获得临床前ROR1 ADC药物ABL202/CS5001除韩国以外的全球开发和商业化权利,LCB获得1000万美元首付款及最高3.535亿美元里程碑付款。
ZV和CS5001在设计上存在显著差异。ZV是一款通过VC-MC-PAB连接子将IgG1人源化ROR1单抗zilovertamab和有效荷载MMAE偶联而成的ADC。CS5001则采用肿瘤选择性可降解连接子,由肿瘤细胞和肿瘤微环境中表达上调的β-葡萄糖醛酸酶裂解,在血液中高度稳定。其毒素部分使用PBD二聚体前毒素,该前毒素不具备活性且高度极性,无法穿透及杀伤正常细胞,同样需要由肿瘤微环境中的β-葡萄糖醛酸酶酶切释放。这种前毒素设计最大限度地降低了传统PBD载荷系统性暴露相关的毒性风险,使其安全性更优。
淋巴瘤及实体瘤治疗进展中的ROR1 ADC潜力分析
本章节详细分析了ZV和CS5001在淋巴瘤(包括DLBCL和MCL)和实体瘤治疗中的首次人体(FIH)试验数据,并进行了深入对比,揭示了CS5001在疗效和安全性方面的潜在优势。
ROR1 ADC淋巴瘤FIH试验数据对比
Zilovertamab Vedotin (ZV) FIH试验数据: Waveline-001试验是ZV的I期FIH研究,共纳入54例患者,中位随访时间15.3个月。在2.5 mg/kg的推荐给药方案(RDR)下,DLBCL的客观缓解率(ORR)为33%(5/15),MCL为53%(9/17),Richter’s综合征(RT)为57%(4/7)。DLBCL的中位缓解持续时间(mDOR)为4.6个月,MCL为10.0个月。安全性方面,96%患者发生任何原因的AE,74%发生治疗相关不良事件(TRAEs),最常见的是周围神经病变(46%)和中性粒细胞计数减少(35%)。52%出现3-4级TRAE,22%患者因AE停用ZV。
CS5001 FIH试验数据: 基石药业在2024 ASH大会上发布了CS5001治疗淋巴瘤的全球Ia/Ib期FIH试验数据。截至2024年9月22日,试验入组33例晚期B细胞淋巴瘤患者(11例HL,22例NHL),其中81.8%患者接受过≥3线治疗,12.1%接受过CAR-T细胞治疗。在31名B细胞淋巴瘤患者中,CS5001所有剂量水平的ORR为48.4%,其中完全缓解(CR)为19.4%。在13名可评估的DL8(125 μg/kg)患者中,ORR高达76.9%。在11名HL患者中,DL5-9剂量的10名可评估患者ORR为60.0%,DL8时3名可评估患者ORR达100%。在20名NHL患者中,DL7-9剂量的16名可评估患者ORR为56.3%,DL8时10名可评估患者ORR达70.0%。安全性方面,截至DL10,尚未报告剂量限制性毒性(DLT)。32例(97.0%)患者出现至少一次TEAEs,17例(51.5%)患者的TEAEs≥3级,最常见的是贫血(45.5%)。最终确定DL8(125 μg/kg)为RP2D。
FIH试验数据对比: CS5001单药治疗晚期淋巴瘤的ORR高于同类竞品ZV。ZV由于使用MMAE毒素,在FIH试验中仅对侵袭性淋巴瘤(DLBCL和MCL)展现疗效,对惰性淋巴瘤(MZL、CLL等)未观察到疗效。而CS5001由于使用了PBD二聚体前毒素,在多种侵袭性和惰性淋巴瘤中均观察到客观缓解,显示出更广谱的疗效潜力。
ROR1 ADC在DLBCL治疗中的应用
DLBCL是成人淋巴瘤中最常见的侵袭性NHL,占全部淋巴瘤的30-40%。一线标准疗法为R-CHOP化疗,约70%~80%患者可实现完全缓解,但多达50%患者会在两年内复发。复发/难治性(r/r)DLBCL患者预后不佳,不适合移植的患者中位生存期不超过1年。
DLBCL末线治疗:
ZV单药治疗末线r/r DLBCL: II期临床waveLINE-004纳入98名r/r DLBCL患者,71%患者接受过≥3种疗法。ORR为29%(95% CI, 19.4-40.4),其中13%达到CR,16%达到PR。中位缓解持续时间(mDOR)为3.0个月,中位总生存期(mOS)为10.6个月。安全性方面,80%患者发生TRAEs,最常见的是中性粒细胞计数下降(48%)。52%患者出现3-5级TRAEs,2%患者因TRAEs死亡。
CS5001治疗末线DLBCL: 2024 ASCO大会公布的FIH数据显示,DLBCL患者在第7至第9剂量水平的6例可评估患者中,观察到1例CR和2例PR(ORR:50.0%)。基石药业CS5001的全球多中心Ib期试验已于2024年12月16日完成首例患者入组,将探索单药后线治疗r/r DLBCL的疗效及安全性。
不同靶点ADC后线治疗r/r DLBCL疗效对比: 在单药疗法中,loncastuximab Tesirine和CS5001疗效出众。Loncastuximab Tesirine的ORR为48.3%,CR为24.8%。CS5001的ORR为50%。安全性方面,loncastuximab Tesirine使用PBD裸药,而CS5001使用PBD前药,因此CS5001安全性更佳。
DLBCL一线治疗:
为解决R-CHOP复发问题,ADC作为“靶向化药”成为改良R-CHOP方案的最佳选择。ADC的有效荷载可替代R-CHOP中机制相似的化药成分,例如MMAE毒素可替代长春新碱,将R-CHOP改为R-CHP。Polivy联合R-CHP方案已获批上市,并获得NCCN指南1类推荐。
ZV一线治疗DLBCL: 2024年ASH大会上,默沙东发布了ZV联合R-CHP一线治疗DLBCL的II期试验waveLINE-007结果。在36名患者中,三个ZV剂量组(1.75 mg/kg、2.0 mg/kg、2.25 mg/kg)的ORR分别为100%、93%和100%,总CR率为94.4%。中位DOR未达到,12个月DOR率为90%。RP2D确定为1.75 mg/kg。默沙东已登记ZV联合R-CHP一线治疗DLBCL的III期临床waveLINE-010,计划入组1046例患者。
CS5001一线治疗DLBCL: 基石药业已展开CS5001治疗DLBCL的Ib期试验,探索与多个SOC联用一线治疗DLBCL的疗效及安全性,并已完成首例患者入组。
不同靶点ADC一线治疗DLBCL疗效对比: Polatuzumab Vedotin联合R-CHP在Ib/II期中的ORR为89%,III期CR率为78.0%。Zilovertamab Vedotin联合R-CHP在II期RP2D剂量下ORR达到100%。
ROR1 ADC在MCL治疗中的应用
套细胞淋巴瘤(MCL)是一种侵袭性NHL,占NHL的6%-8%,预后较差,5年生存率仅55%左右。MCL没有根治性手段,容易复发。一线标准治疗为利妥昔单抗联合化疗,二线方案多样但无标准疗法,BTK抑制剂最常用。然而,停用BTKis的患者预后较差,总生存期在6-10个月之间。
ZV单药末线治疗MCL: II期研究waveLINE-006队列A评估了ZV单药对r/r MCL患者的疗效。纳入40名患者,中位既往治疗次数为4次,所有患者均接受过BTKi治疗。ORR为40%(95% CI, 25-57),其中13% CR,28% PR。mDOR为3.0个月,mPFS为3.4个月,mOS为9.0个月。安全性方面,90%患者出现TRAEs,最常见的是中性粒细胞减少(58%)和周围神经病变(43%)。80%患者出现3级或4级TRAEs。
ZV联合BTKi二线治疗MCL: waveLINE-006队列C研究了ZV联合nemtabrutinib(新型BTKi)治疗r/r MCL的疗效及安全性。在28名患者中,ORR为64%(95% CI, 44-81),CR和PR各有32%。安全性方面,93%患者出现TRAEs,最常见的是中性粒细胞减少症(57%)。79%患者发生3级或4级TRAEs。
ROR1 ADC在实体瘤治疗中的应用
CS5001是目前已知首个在实体瘤和淋巴瘤中均观察到临床疗效的ROR1 ADC。2024 ASCO大会公布的Ia期FIH数据显示,38名实体瘤患者在接受CS5001治疗后,较高剂量组在多种实体瘤中观察到PR和SD伴肿瘤负荷减小,尤其在非小细胞肺癌(1例PR和3例SD)、胰腺癌(1例PR)、结直肠癌(2例SD)、三阴性乳腺癌(1例SD)、卵巢癌(1例SD)和肾癌(1例SD)中。这些患者大部分仍持续在研究中保持治疗和肿瘤评估,显示出CS5001在实体瘤治疗领域的广阔潜力。
总结
本报告全面分析了医药行业中ROR1 ADC的市场前景和临床进展,重点突出了基石药业CS5001的独特优势。ROR1靶点在多种癌症中高表达,且已有多项大额交易证明其临床价值。现有淋巴瘤ADC市场规模庞大且持续增长,为ROR1 ADC提供了广阔空间。
通过对Zilovertamab Vedotin(ZV)和CS5001的首次人体(FIH)试验数据进行对比,CS5001在末线治疗淋巴瘤方面展现出更高的客观缓解率(ORR),并在侵袭性和惰性淋巴瘤中均观察到疗效,这得益于其专利的PBD二聚体前毒素和肿瘤激活连接子设计,显著提升了安全性和广谱性。在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的末线治疗中,CS5001的ORR达到50%,优于ZV的29%。在一线治疗DLBCL方面,ZV联合R-CHP方案在II期试验中取得了高达100%的ORR,而CS5001也已启动Ib期试验,有望在一线治疗中发挥重要作用。此外,CS5001作为首个在实体瘤中观察到临床疗效的ROR1 ADC,进一步拓展了其应用前景。
综合来看,基石药业的CS5001凭借其卓越的临床数据、独特的设计和出色的安全性,具备成为同类最佳(BIC)药物的潜力,并拥有显著的国际化发展前景。建议投资者密切关注基石药业及其CS5001的后续临床进展和商业化表现,但需警惕临床进度不及预期、竞争格局变化及商业化不及预期等风险。