医药生物行业：TROP2 ADC行业专题

中心思想 TROP2靶向ADC的治疗潜力与市场格局 TROP2靶向药物在多种上皮癌治疗中展现出巨大潜力，其中抗体偶联药物（ADC）已成为新药开发的主流方向。TROP2蛋白在多种上皮癌中过度表达，与细胞生长和转移高度相关，使其成为极具吸引力的靶点。然而，由于TROP2介导的信号通路复杂且在不同癌种中生物学功能差异较大，直接开发TROP2单抗的难度较高，因此以拓扑异构酶I（TOPO1）抑制剂为毒素的ADC药物成为当前开发的主流。全球首款上市的TROP2 ADC药物Trodelvy已获批三项适应症，但其脱靶毒性（如严重中性粒细胞减少和腹泻）不容忽视，促使后来者致力于提高药物的稳定性和安全性。 关键产品进展与国产化趋势 当前TROP2 ADC市场正经历快速发展，全球范围内，SKB264和Dato-DXd是继Trodelvy之后角逐全球市场的关键品种。SKB264作为全球第二款、国产首款上市的TROP2 ADC，通过优化连接子（linker）显著提高了药物稳定性，并在乳腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）领域取得积极进展，其海外权益已授权给默沙东，有望加速全球化布局。Dato-DXd则凭借第一三共的DXd-ADC技术平台，重点布局乳腺癌和NSCLC，但其在NSCLC领域的上市申请已主动撤回，表明该赛道竞争激烈且临床结果存在不确定性。此外，多款国产TROP2 ADC，如许健生物/联宁生物的ESG-401、恒瑞医药的SHR-1921和百利天恒的BL-M02D1，均已进入后期临床阶段或展现出优于现有产品的潜力，预示着TROP2 ADC领域的国产化进程正在加速，并有望在全球市场占据一席之地。 主要内容 一、TROP2靶点及药物开发简介 TROP2蛋白结构与生物学功能 TROP2蛋白，即人滋养层细胞抗原，是一种323个氨基酸、分子大小为36kD的单次跨膜蛋白。其结构包含一个疏水前导肽、一个胞外结构域（ECD）、一个跨膜结构域和一个胞质区（ICD）。ECD具有独特的富半胱氨酸结构域（CRD）、甲状腺球蛋白1型（TY）和一个缺半胱氨酸结构域（CPD），其中CPD通过分子间作用力稳定蛋白结构。ICD则含有高度保守的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）结合序列和两个丝氨酸磷酸化位点（S303、S322），在TROP2信号转导中发挥调控作用，影响细胞周期及细胞运动。TROP2与EpCAM的氨基酸序列同源性为49%，序列相似性为67%，但在胞内信号调控方面可能存在差异。 TROP2通过多种信号通路促进细胞生长和转移，包括： Ca2+通路促进细胞增殖： TROP2胞内结构域的丝氨酸残基被PKC磷酸化，导致细胞内Ca2+浓度升高，激活MAPK通路，加速细胞周期，并抑制p16表达，增强AP-1活性，降低p27表达。 膜内水解促进细胞增殖： 在TACE、γ-分泌酶和PS-1/2的共同作用下，TROP2水解为ICD，ICD在细胞核中与β-catenin结合，诱导下游细胞周期蛋白D1和原癌基因C-myc表达上调，从而控制细胞自我更新、增殖和组织再生。 抗附着促进细胞迁移： 促进胞质内蛋白激酶C受体1（RACK1）在细胞膜上的积累，减少细胞外纤维连接蛋白与整合素β1的结合，并增加运动激酶FAK、Src和PAK4的磷酸化。 调节细胞周期、细胞凋亡蛋白： TROP2上调细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白E、细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）和CDK2的表达水平，增加p42和p44的磷酸化，促进G1/S转变。同时，通过增加bcl-2表达和降低bax表达来抑制细胞凋亡。 其他： 通过激活JAK2/STAT3通路等促进肿瘤细胞的生长和转移。 TROP2在恶性肿瘤中的功能差异 TROP2在多种上皮癌中高表达，但在不同类型癌种中功能差异较大。在宫颈癌、甲状腺癌、乳腺癌（特别是三阴性乳腺癌）、NSCLC等实体肿瘤中，TROP2的表达比例可达60%-90%。然而，TROP2的表达程度与实体瘤的严重程度并非严格正相关。 乳腺癌（BC）： TROP2与癌细胞的侵袭和转移高度相关，但其预后价值与TROP2的激活状态、定位及雌激素受体（ER）状态有关。数据显示，低水平的TROP2 mRNA与ER阳性BC的生存率降低相关，但与ER阴性BC的生存率增加相关。 非小细胞肺癌（NSCLC）： TROP2在绝大多数NSCLC中过表达，在EGFR突变的NSCLC组织中表达水平高于未突变组织，在鳞癌（SCC）中表达明显高于腺癌（AdC）。TROP2与腺癌中的肿瘤分期、淋巴结转移、组织学分级、较差的OS和较高的肿瘤特异性死亡率显著相关。然而，研究也表明TROP2过表达的AdC患者（特别是I期或III期）可能表现出更好的OS和DFS。 TROP2靶向抗癌药开发策略 TROP2靶向药物的开发面临特殊挑战。由于TROP2分子可能通过寡聚体形式参与细胞连接或黏附，其功能复杂，直接开发具有抑制功能的单抗或小分子抑制剂风险较大。目前全球仅有Trodelvy和SKB264两款TROP2靶向ADC药物上市。与HER2 ADC开发通常基于已上市的靶点单抗不同，TROP2单抗在体内模型中并未表现出明显的抗肿瘤活性。因此，结合抗体靶向性和分子杀伤作用的ADC药物成为更有潜力的方向。 当前TROP2 ADC药物开发主流以TOPO1抑制剂作为有效载荷，诱导DNA损伤，如Trodelvy、DS-1062（Dato-DXd）、SKB-264等。另一类以微管抑制剂为有效载荷的药物，如PF-06664178和BAT-8003，已因毒性或不明原因停止开发。其他类型的药物，如单抗、小分子抑制剂、细胞疗法、双抗等，仍处于早期研发阶段。 二、TRODELVY：全球首款上市的TROP2ADC TRODELVY分子结构与作用机制 Sacituzumab Govitecan（Trodelvy）是全球首款上市的TROP2 ADC，由Immunomedics研发，并于2020年被吉利德收购。其结构由三部分构成： 抗体： 人源化单克隆抗体hRS7IgG1k（Sacituzumab），具有免疫原性低、稳定性高、半衰期长等特点，主要起靶向作用。 毒素： SN-38，一种拓扑异构酶I抑制剂，是伊立替康的活性代谢物，在细胞实验中显示出比伊立替康高2-3个数量级的效力，属于中等毒性载荷（nM级）。 连接子（Linker）： CL2A，对PH条件敏感，在循环系统中不易水解，但在肿瘤细胞内或肿瘤微环境的酸性环境中可裂解。Linker与抗体通过位点特异性的半胱氨酸偶联，DAR值为7.6，有效提升了毒素释放后的药浓度。CL2A还含有聚乙二醇结构，改善了药物在水中的溶解性。 作用机制方面，Trodelvy进入人体后，hRS7与肿瘤细胞表面的TROP2结合，形成的复合物被内吞进入细胞内并转运到溶酶体。在酸性条件下，连接子水解，释放出游离的SN-38。SN-38进入细胞核，靶向拓扑异构酶I，导致DNA损伤和细胞凋亡。此外，基于细胞膜的渗透性，游离的SN-38还可以杀伤邻近细胞（旁观者效应），Trodelvy也可在内吞前在肿瘤微环境中释放SN-38。 TRODELVY在实体瘤中的临床布局与市场表现 Trodelvy的临床布局主要集中在乳腺癌、尿路上皮癌和非小细胞肺癌三大领域。 三阴乳腺癌（TNBC）： 作为首发适应症，已在美国获批后线治疗。基于ASCENT III期研究数据，Trodelvy相较于标准化疗，中位无进展生存期（mPFS）为4.8个月 vs 1.7个月（HR=0.43），中位总生存期（mOS）为11.8个月 vs 6.9个月，客观缓解率（ORR）为31% vs 4%。安全性方面，>3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为64% vs 47%，主要为中性粒细胞减少（51% vs 33%）和腹泻（10% vs <1%），FDA因此给予黑框警告，提示其脱靶毒性。SN-38的肠道毒性与肝脏UGT代谢相关。 HR+/HER2- BC： 三线治疗该适应症的单药方案已在美国获批。TROPiCS-02研究显示，Trodelvy相较于化疗，mPFS为5.5个月 vs 4.0个月，mOS为14.4个月 vs 11.2个月，ORR为21% vs 14%。 尿路上皮癌（UC）： 曾在美国加速批准用于经含铂化疗及PD-(L)1治疗的局部晚期或转移性UC。TROPHY-U-01研究队列1显示ORR为27%，mPFS为5.4个月，mOS为10.9个月。然而，由于III期验证性临床TROPiCS-04未达到OS主要终点，且不良事件发生率较高，吉利德已于2024年10月18日宣布撤回Trodelvy在美国的加速批准。 非小细胞肺癌（NSCLC）： IMMU-132-01研究中NSCLC队列的ORR为19%，mPFS为5.2个月，OS为14.6个月。EVOKE-01研究（对比Trodelvy与多西他赛）未达到OS主要终点，但在接受PD-(L)1抑制剂治疗但无应答的亚组患者中，Trodelvy组的OS显著延长了3个月以上。吉利德仍在探索其在NSCLC领域的应用，并开展了EVOKE-03研究评估一线治疗。 其他瘤种： 在前列腺癌和子宫内膜癌中也显示出初步疗效，例如前列腺癌患者6个月rPFS率为45%，子宫内膜癌患者ORR为33.3%，mOS为22.5个月。 市场表现方面，Trodelvy上市后销售额快速放量，2023年全球销售额突破10亿美元，2024年前三季度销售额达9.61亿美元。收入结构以北美和欧洲地区为主，2024年第三季度销售环比增长放缓，美国地区环比几乎持平，可能受到UC适应症撤市的影响。 三、更多潜力品种入局 SKB264：国产首款TROP2 ADC的创新与布局 SKB264是科伦博泰自主研发的TROP2 ADC，也是全球第二款、国产首款上市的TROP2 ADC。其在Trodelvy的基础上进行了多项优化：抗体部分与Trodelvy相同，对TROP2蛋白的亲和力一致；毒素KL610023是一种贝洛替康衍生物，对TOPI的抑制效力强于SN-38（IC50分别为0.7μmol/L和1.1μmol/L）；连接子为PH裂解型，但通过甲基磺酰嘧啶-疏醇不可逆偶联，在循环系统中更加稳定，毒素缓释效果更好，且KL610023不存在UGT依赖的肝代谢，因此胃肠道不良反应可能更少。临床前数据显示，SKB264的最高非产生严重毒性剂量（HNSTD）为50mg/kg，高于Dato-DXd的10mg/kg，表明其耐受性可能更好，治疗窗口更宽。 SKB264的临床布局集中在乳腺癌和NSCLC领域： 乳腺癌： 已在国内获批用于治疗既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种针对晚期或转移性阶段）的局部晚期或转移性TNBC。一项II期研究（NCT04152499）显示，ORR为40%（TROP2高表达患者为55%），mPFS为5.7个月。安全性方面，>3级中性粒细胞减少发生率低于Trodelvy，未观察到严重腹泻或肺炎。 NSCLC： 两项NDA已获得NMPA受理，分别针对EGFR突变NSCLC。NCT04152499研究的NSCLC队列数据显示，在EGFR突变型患者中ORR为60%，DCR为100%，mPFS为11.1个月。安全性总体可控，常见>3级不良事件为血液毒性和口腔炎，未观察到肺炎和严重假膜。 全球化布局： 默沙东已启动10项全球III期临床，涵盖TNBC一线治疗、HR+/HER2-BC二线治疗、联合奥希替尼/K药治疗NSCLC等多个适应症，有望加速其全球化进程。 DATO-DXD：技术平台优势与临床挑战 Dato-DXd（DS-1062）由第一三共开发，阿斯利康获得日本以外的全球权益，基于第一三共的DXd-ADC技术平台，DAR值为4。与Trodelvy相比，Dato-DXd在结构上存在差异：抗体亲和力较低（KD nM分别为27和0.3）；毒素DXd对TOPI的抑制能力强于SN-38；连接子采用肽基连接子，可被溶酶体酶水解，在循环系统中更稳定，且在人肝微粒体中未观察到UGT依赖的代谢，因此可能不会发生Trodelvy的肠道毒性。 Dato-DXd也重点布局乳腺癌和NSCLC领域，已在全球开展13项III期临床： 乳腺癌： 5项III期临床在乳腺癌领域，针对TNBC和HR+/HER2-BC已推进至辅助治疗阶段。TROPION-PanTumor01研究中，TNBC队列ORR为32%，mPFS为4.4个月，mOS为13.5个月。未经Top1 ADC治疗的患者ORR为44%，mPFS为7.3个月，mOS为14.3个月。安全性方面，>3级TRAE发生率为50%，中性粒细胞减少1例，未观察到严重腹泻。 NSCLC： 针对EGFR突变NSCLC或野生型NSCLC均已开展一线临床。TROPION-Lung02研究显示，Dato-DXd联合帕博利珠单抗±化疗，双药治疗组ORR为38%，mPFS为8.3个月；三药治疗组ORR为49%，mPFS为7.8个月。安全性方面，差异化的不良事件为口腔炎（>3级发生率8%）和间质性肺病（ILD，>3级发生率3%）。 上市申请撤回： TROPION-Lung01研究（对比Dato-DXd与多西他赛治疗NSCLC）虽PFS有统计学意义改善，但OS未达到统计学意义。因此，阿斯利康/第一三共已于2024年11月、12月撤回Dato-DXd在美国和欧洲治疗非鳞状NSCLC的上市申请。 ESG-401：安全性与初步疗效 ESG-401由许健生物和联宁生物共同开发，已推进至II期临床。其结构通过一个高度稳定的可裂解连接子将人源化的TROP2单抗与SN-38连接，DAR值为8。临床前数据显示，ESG-401在循环系统中仅释放微量毒素，在肿瘤部位能高度富集并快速内吞，在高剂量重复给药条件下也未发生脱靶毒性和既瘤毒性，并在多种实体瘤模型中以较低有效剂量实现持久的肿瘤抑制效果。 首次人体数据（NCT04892342）显示，ESG-401未达到最大耐受剂量（MTD），在20mg