创新药专题研究：礼来(LLY.N) 三季度研发更新

中心思想 礼来创新药研发策略与管线动态 本报告深入分析了全球领先药企礼来（Eli Lilly）在2024年第三季度的研发管线更新及其未来几年的重要里程碑。礼来公司持续在肿瘤、代谢、风湿免疫、遗传性疾病等多个治疗领域进行广泛布局，通过新增和终止项目，动态调整其研发策略。2024年第三季度，礼来新增了四款I期研究项目，两款II期项目和三款III期项目，同时终止了三款临床研究项目，显示出其在创新药研发上的积极投入和审慎筛选。 礼来研发对国内创新药产业的借鉴意义 礼来作为全球市值最大的上市药企，其在研管线中蕴藏着多款重磅单品的潜力。报告指出，礼来绝大部分在研项目在国内创新药产业中均有处于类似研发阶段的同类项目，甚至少数项目国内企业进度略靠后。这为国内创新药企业提供了重要的参考价值，包括其研发布局、策略选择以及对同类在研药物共性的理解。通过借鉴礼来的经验，国内企业可以更好地判断产业发展趋势，优化自身研发管线，并关注相关创新药企业和创新产业链企业，以应对研发周期长、不确定性高的挑战。 主要内容 一、新增及终止管线 （一）新增管线 礼来公司在2024年第三季度积极拓展其研发管线，新增了多个处于不同临床阶段的项目，主要集中在神经退行性疾病、肿瘤、炎症和疼痛管理等领域。 新增I期研究项目 MAPT siRNA (LY3954068)：用于治疗阿尔兹海默症，研究编号NCT06297590，预计2027年读出主要终点（安全性：治疗中出现的不良事件和严重不良事件）。 SMARCA2变构抑制剂LY4050784：用于治疗转移性实体瘤，研究编号NCT06561685，预计2027年读出主要终点（安全性：治疗中出现的不良事件、严重不良事件和不良事件）。 SNCA siRNA (LY3962681)：用于治疗帕金森病，研究编号NCT06565195，预计2029年读出主要终点（安全性：严重不良事件的发生率）。 KRAS G12D抑制剂LY3962673：用于治疗KRASG12D突变实体瘤，研究编号NCT06586515，预计2029年读出主要终点（安全性：治疗中出现的不良事件和严重不良事件）。 新增II期项目 MORF-057 (α4β7整合素小分子抑制剂)：用于治疗溃疡性结肠炎（NCT05611671）和克罗恩病（NCT06226883）。溃疡性结肠炎项目预计2026年完成，主要终点为第12周临床缓解的参与者比例；克罗恩病项目预计2026年读出主要终点，为第14周内镜反应的参与者比例。 DC-853 (口服IL-17小分子抑制剂)：用于治疗斑块型银屑病，研究编号NCT06602219，预计2025年读出主要终点（达到银屑病面积和严重程度指数（PASI）的参与者百分比）。 LY3848575 (表皮调节素抗体)：用于治疗神经性疼痛，研究编号NCT06568042，预计2026年读出主要终点（平均疼痛强度数值评分量表（API-NRS）与基线的平均变化）。 新增III期研究项目 LEBRIKIZUMAB (IL-13抗体)：用于治疗常年性变态反应性鼻炎(PAR)（NCT06339008）和慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)（NCT06338995）。PAR项目预计2025年读出主要终点（第16周鼻症状总评分（TNSS）与基线的平均变化），2026年完成；CRSwNP项目预计2025年末读出主要终点（参与者报告的鼻塞评分（NCS）严重程度与基线的平均变化），2026年完成。 OLOMORASIB (第二代KRAS G12C抑制剂)：用于一线治疗KRAS G12C+非小细胞肺癌(PD-L1 high)或(all PD-L1)，研究编号NCT06119581，预计2026年读出主要终点，2029年完成。 （二）终止研究的项目 2024年第三季度，礼来公司终止了三款临床研究项目，体现了其对研发管线的持续评估和优化。 LY3875383 (APOC3 siRNA)：用于治疗高甘油三酯血症的I期研究NCT05609825。 DC-806 (IL-17小分子抑制剂)：用于斑块型银屑病的II期研究NCT05896527。 PERESOLIMAB (PD-1激动剂)：用于治疗类风湿性关节炎的II期研究NCT05516758。 公司未披露具体终止原因。 二、未来三年重要研发里程碑 （一）2024年年底前有望落地的里程碑 礼来公司预计在2024年年底前有多个关键研发里程碑将落地，主要集中在特应性皮炎、脂蛋白紊乱、炎症性肠病和肥胖症等领域。 Lebrikizumab (IL-13抗体)：两项III期研究（NCT05369403, NCT05372419）用于治疗特应性皮炎，主要终点均为达到湿疹面积和严重程度指数-75（EASI-75）的参与者百分比，预计2024年底完成。 Lepodisiran (LPA siRNA)：II期研究（NCT05565742）用于治疗脂蛋白紊乱，主要终点为时间平均脂蛋白（a）与基线相比的百分比变化，预计2024年底前读出。 Mirikizumab (IL-23单抗)：III期研究（NCT04232553）用于治疗克罗恩病，主要终点为达到内镜反应的参与者百分比；III期研究（NCT03524092）用于治疗溃疡性结肠炎，主要终点为第40周临床缓解的参与者百分比，均预计2024年底前完成或读出。 Tirzepatide (GIP/GLP-1受体激动剂)：III期研究（NCT05822830）用于治疗肥胖症，主要终点为体重与基线相比的百分比变化，预计2024年底前读出。 Mazdutide (GLP-1R/GCGR双重激动剂)：II期研究（NCT06124807）用于治疗肥胖症，主要终点为身体体重相对于基线变化百分比，预计2024年底前读出。 MORF-057 (α4β7整合素小分子抑制剂)：II期研究（NCT05611671）用于治疗溃疡性结肠炎，主要终点为使用改良梅奥诊所评分（mMCS）确定的第12周临床缓解的参与者比例，预计2024年底前读出。 （二）2025年有望落地的研发里程碑 2025年，礼来预计将有大量I、II、III期研究项目取得重要进展，涵盖代谢、肿瘤、神经系统疾病等多个关键治疗领域。 2025年有望落地的I期研究 AT2R拮抗剂LY4065967：在日本健康人群中的I期研究NCT06594159，主要终点为治疗中出现不良事件（TEAE）和严重不良事件（SAE）的参与者人数。 GS胰岛素受体激动剂LY2928577：用于治疗1型糖尿病的I期研究NCT06280703，主要终点为治疗中出现不良事件（TEAE）和严重不良事件（SAE）的参与者人数。 LA-ANP：用于治疗肥胖和高血压的I期研究NCT06148272，主要终点为治疗中出现不良事件（TEAE）和严重不良事件（SAE）的参与者人数。 GIP/GLP-1激动剂LY3537031：用于治疗超重肥胖的I期研究NCT06606106，主要终点为治疗中出现不良事件（TEAE）和严重不良事件（SAE）的参与者人数。 SCAP siRNA LY3885125：用于治疗血脂异常的I期研究NCT06007651，主要终点为研究者认为与研究药物管理有关的一种或多种严重不良事件（SAE）的参与者人数。 PNPLA3 siRNA LY3849891：用于治疗非酒精性脂肪肝的I期研究NCT05395481，主要终点为研究者认为与研究药物管理有关的一种或多种严重不良事件（SAE）的参与者人数。 SARM1 CNS抑制剂LY3873862：在健康人体中反应的I期研究NCT05492201，主要终点为治疗中出现不良事件（TEAE）和严重不良事件（SAE）的参与者人数。 LOXO-435 (FGFR3 Selective)：用于治疗膀胱肿瘤的I期研究NCT05614739，主要终点为确定推荐2期剂量（RP2D）/最佳剂量，以及具有剂量限制毒性（DLTs）的参与者数量。 Itaconate Mimetic LY3829840：在人体中反应的I期研究NCT06153355，主要终点为研究者认为与研究药物管理有关的一种或多种严重不良事件（SAE）的参与者人数。 2025年有望落地的II期研究 Retatrutide (GLP-1, GIP和GCGR三重激动剂)：用于治疗慢性肾脏疾病的II期研究NCT05936151，主要终点为肾小球滤过率(GFR)与基线相比的变化。 Retevmo (RET激酶抑制剂)：用于治疗非小细胞肺癌的I/II期研究NCT03157128，I期终点为最大耐受剂量(MTD)，II期终点为客观缓解率和总缓解率(ORR)。 Bimagrumab (ActRII抗体)：两项II期研究（NCT05616013, NCT06643728）用于治疗肥胖症，主要终点均为体重从基线的变化百分比。 Eloralintide (AMYR激动剂)：用于治疗肥胖症的II期研究NCT06230523，主要终点为体重基于基线变化百分比。 Volenrelaxin (重组人松弛素蛋白)：用于治疗心力衰竭的II期研究NCT05592275，主要终点为左心房储层应变（LARS）与基线相比的变化。 Ucenprubart (CD200R单抗)：用于治疗特应性皮炎的II期研究NCT05911841，主要终点为达到湿疹面积和严重程度指数（EASI）的参与者百分比。 KV1.3拮抗剂LY3972406：用于治疗斑块型银屑病的II期研究NCT06176768，主要终点为达到银屑病面积和严重程度指数（PASI 75）的参与者百分比。 DC-853 (口服IL-17小分子抑制剂)：用于治疗斑块型银屑病的II期研究NCT06602219，主要终点为达到银屑病面积和严重程度指数（PASI 75）的参与者百分比。 Eltrekibart (抗CXCL单抗)：用于治疗化脓性汗腺炎的II期研究NCT06046729，主要终点为达到50临床反应的参与者百分比(HiSCR50)。 O-GlcNAcase抑制剂LY3372689：用于治疗阿尔兹海默症的II期研究NCT05063539，主要终点为阿尔茨海默病综合评定量表(iADRS)从基线到终点的变化。 Mevidalen (D1PAM)：用于治疗阿尔兹海默症的II期研究NCT06538116，主要终点为阿尔茨海默病综合评定量表（iADRS）与基线相比的变化。 Mazisotine (SSTR4激动剂)：用于治疗糖尿病周围神经病变的II期研究NCT06074562，主要终点为平均疼痛强度数值评分量表(API-NRS)与基线的平均变化。 2025年有望落地的重要III期研究 Donanemab (β-淀粉样蛋白单抗)：两项III期研究（NCT04437511, NCT05738486）用于治疗阿尔兹海默症，主要终点分别为iADRS与基线相比的变化和出现淀粉样蛋白相关影像学异常水肿/渗出(ARIA-E)的参与者百分比。 Lebrikizumab (IL-13抗体)：三项III期研究（NCT04392154, NCT05559359, NCT06280716）用于治疗特应性皮炎，主要终点为因不良事件终止研究治疗的参与者百分比或EASI-75比基线降低≥75%的参与者百分比。另有两项III期研究（NCT06339008, NCT06338995）分别用于治疗常年性变态反应性鼻炎和慢性鼻窦炎伴鼻息肉，主要终点分别为鼻症状总评分（TNSS）和鼻塞评分（NCS）与基线的平均变化。 Orforglipron (口服GLP-1R小分子激动剂)：六项III期研究用于治疗2型糖尿病（NCT05971940, NCT06109311, NCT06010004, NCT06045221, NCT05803421, NCT06192108），主要终点多为糖化血红蛋白(HbA1c)与基线相比的变化或治疗中出现不良事件(TEAE)的参与者人数。另有三项III期研究用于治疗肥胖症（NCT05931380, NCT05869903, NCT05869903），主要终点为体重的平均变化百分比。 Pirtobrutinib (非共价BTK抑制剂)：两项III期研究（NCT05023980, NCT05254743）用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)，主要终点为无进展生存期（PFS）。一项III期研究（NCT04662255）用于治疗套细胞淋巴瘤，主要终点为无进展生存期(PFS)。 Taltz (IL-17A拮抗剂)：III期研究（NCT06588283）用于治疗银屑病，主要终点为同时达到PASI 100和体重减轻至少10%的参与者百分比。 Tirzepatide (GIP/GLP-1受体激动剂)：两项III期研究（NCT05260021, NCT04255433）用于治疗2型糖尿病，主要终点分别为HbA1c与基线相比的变化和心血管（CV）、心肌梗死（MI）或中风（MACE-3）导致死亡的首次发生时间。 （三）2026年有望落地的重要研究 2026年，礼来预计将有更多处于不同临床阶段的项目取得重要进展，进一步巩固其在多个治疗领域的领先地位。 Lebrikizumab (IL-13抗体)：III期项目NCT05735483用于治疗特应性皮炎，主要终点为因不良事件（AE）而终止研究治疗的参与者百分比。 Mirikizumab (IL-23单抗)：III期研究NCT03519945用于治疗溃疡性结肠炎，主要终点为临床缓解的参与者百分比。 Olomorasib (KRAS G12C抑制剂)：III期研究NCT06119581用于治疗非小细胞肺癌，主要终点预计将会更新；I/II期研究NCT04956640用于治疗癌症特异性基因突变(KRAS G12C)患者，主要终点为确定单药治疗的推荐2期剂量(RP2D)。 Orforglipron (GLP-1R小分子激动剂)：III期研究NCT06584916用于治疗肥胖症，主要终点为SURMOUNT-5实现了体重减轻的百分比保持；III期研究NCT06649045用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)，主要终点为呼吸暂停低通气指数（AHI）与基线相比的变化。 Pirtobrutinib (非共价BTK抑制剂)：III期研究NCT04965493用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)，主要终点为无进展生存期(PFS)。 Remternetug (N3pH-Aβ单抗)：III期研究NCT05463731用于治疗阿尔兹海默症，主要终点为淀粉样PET扫描中达到淀粉样斑块清除率的参与者百分比。 Retatrutide (GLP-1, GIP和GCGR三重激动剂)：四项III期研究用于治疗肥胖症（NCT05882045, NCT05931367, NCT05929066, NCT05929079），主要终点均为体重相对于基线的变化百分比。三项III期研究用于治疗2型糖尿病（NCT06354660, NCT06297603, NCT06260722），主要终点均为糖化血红蛋白（HbA1c）与基线相比的变化。 Retevmo (RET激酶抑制剂)：III期研究NCT04211337用于治疗甲状腺髓样癌，主要终点为盲法独立中央评论（BICR）的无进展生存率（PFS）；III期研究NCT04194944用于治疗非小细胞肺癌，主要终点为使用Pembrolizumab下盲法独立中央审查（BICR）的无进展生存率（PFS）。 Taltz (IL-17A拮抗剂)：III期研究NCT06588296用于治疗关节炎，主要终点为同时达到美国风湿病学会（ACR）ACR50和体重减轻至少10%的参与者百分比。 Tirzepatide (GIP/GLP-1受体激动剂)：两项III期研究（NCT06047548, NCT06075667）用于治疗肥胖症，主要终点为体重指数(BMI)与基线相比的百分比变化。II期研究NCT06037252用于治疗2型糖尿病，主要终点为体重相对于基线的变化百分比。II期研究NCT05536804用于治疗慢性肾脏病(CKD)，主要终点为肾脏氧合与基线相比的变化。 Verzenio (CDK4/CDK6抑制剂)：III期研究NCT05169567用于治疗乳腺肿瘤，主要终点为无进展生存期(PFS)。 Eloralintide (AMYR激动剂)：II期研究NCT06603571用于治疗肥胖症，主要终点为体重基于基线变化百分比。 Volenrelaxin (重组人松弛素蛋白)：I期研究NCT06598631用于治疗慢性肾脏病，主要终点为尿白蛋白肌酐比值（UACR）与基线相比的百分比变化。 Ocadusertib (RIPK1抑制剂)：II期研究NCT05848258用于治疗类风湿性关节炎，主要终点为疾病活动评分与基线相比的变化——高敏C反应蛋白(DAS28-hsCRP)。 MORF-057 (α4β7整合素小分子抑制剂)：II期研究NCT06226883用于治疗克罗恩病，主要终点为使用简单内镜评分CD（SES-CD）确定第14周有内镜反应的参与者比例。 NECTIN-4 ADC 1 (靶向Nectin-4的ADC药物)：I期研究NCT06238479用于治疗转移性实体瘤，主要终点为确定推荐剂量-具有剂量限制毒性(DLTs)的参与者数量。 LY3848575 (表皮调节素抗体)：II期研究NCT06568042用于治疗神经性疼痛，主要终点为平均疼痛强度数值评分量表(API-NRS)与基线的平均变化。 （四）2027年及以后有望落地的重要研究里程碑 礼来公司在2027年及以后仍有多个重磅项目预计将取得重要进展，尤其在阿尔兹海默症、肿瘤、肥胖症和基因治疗等前沿领域。 Donanemab (β-淀粉样蛋白单抗)：两项III期研究（NCT05508789, NCT05026866）用于治疗阿尔兹海默症，主要终点分别为iADRS与基线相比的变化和通过临床痴呆评分-全球评分（CDR-GS）衡量的临床进展时间。 Imlunestrant (ER SERD)：III期研究NCT05514054用于治疗乳腺肿瘤，主要终点为无侵袭性疾病生存率（IDFS）。 Pirtobrutinib (非共价BTK抑制剂)：III期研究NCT04666038用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)，主要终点为无进展生存期（PFS）。 Retevmo (RET激酶抑制剂)：III期研究NCT04819100用于治疗非小细胞肺癌，主要终点为无事件生存期（EFS）。 Tirzepatide (GIP/GLP-1受体激动剂)：两项III期研究（NCT06439277, NCT05556512）用于治疗肥胖症，主要终点分别为BMI与基线相比的百分比变化和复合心血管事件首次发生的时间。 CD19抗体LY3541860：II期研究NCT06220669用于治疗多发性硬化症，主要终点为新T1钆增强（GdE）病变的累积数量。 Eltrekibart (抗CXCL单抗)：I期研究NCT06598943用于治疗溃疡性结肠炎，主要终点为达到临床症状缓解的参与者百分比。 MAPT siRNA LY3954068：I期研究NCT06297590用于治疗阿尔兹海默症，主要终点为治疗中出现的不良事件（TEAE）和严重不良事件（SAE）的参与者人数。 FOLR1 ADC (靶向FOLR1的抗体偶联药物)：I期研究NCT06400472用于治疗卵巢肿瘤，主要终点为推荐2期剂量（RP2D），具有剂量限制毒性（DLTs）的参与者数量。 NECTIN-4 ADC 2 (靶向NECTIN-4的抗体偶联药物)：I期研究NCT06465069用于治疗转移性实体瘤，主要终点为确定推荐2期剂量（RP2D）或最佳剂量。 225Ac-PSMA 62 PNT2001 (Ac-225靶向前列腺特异性膜抗原)：I期研究NCT06229366用于治疗前列腺癌，主要终点为推荐II期剂量（RP2D）、治疗中出现的不良事件（TEAE）和剂量限制毒性（DLT）。 SMARCA2变构抑制剂LY4050784：I期研究NCT06561685用于治疗转移性实体瘤，主要终点为出现一种或多种治疗紧急不良事件（TEAE）、严重不良事件（SAE）和不良事件（AE）的参与者人数。 OTOF Gene Therapy (靶向耳畸蛋白的基因疗法)：I/II期研究NCT05821959用于治疗双侧感觉神经性听力损失，主要终点为不良事件（AE）的发生频率。 Lepodisiran (LPA特异性siRNA)：III期研究NCT06292013用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），主要终点为严重不良心脏事件（MACE）任何成分首次发生的时间。 Remternetug (N3pH-Aβ单抗)：III期研究NCT06653153用于治疗阿尔兹海默症，主要终点为通过临床痴呆率（CDR）衡量临床有意义进展的时间。 Retatrutide (GLP-1, GIP和GCGR三重激动剂)：III期研究NCT06383390用于治疗肥胖症，主要终点为复合心血管事件和终末期肾病（ESKD）复合终点首次出现的时间。 Verzenio (CDK4/CDK6抑制剂)：III期研究NCT03155997用于治疗乳癌，主要终点为无侵袭性疾病生存率（IDFS）。 SNCA siRNA LY3962681：I期研究NCT06565195用于治疗帕金森病，主要终点为严重不良事件（SAE）的发生率。 GRN Gene Therapy (靶向颗粒体蛋白的基因疗法)：I/II期研究NCT04408625用于治疗额颞叶失智症，主要终点为不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）和导致停药的不良事件数量。 GBA1 Gene Therapy (靶向葡萄糖脑苷脂酶1的基因疗法)：I/II期研究NCT04127578用于治疗帕金森病，主要终点为治疗中出现的不良事件（TEAE）和严重不良事件（SAE）的累计数量。 KRAS G12D抑制剂LY3962673：I期研究NCT06586515用于治疗KRASG12D突变，主要终点为治疗中出现的不良事件（TEAE）和严重不良事件（SAE）的参与者人数。 GBA1 Gene Therapy (靶向葡萄糖脑苷脂酶1的基因疗法)：I/II期研究NCT05487599用于治疗戈谢病，主要终点为治疗中出现的不良事件（TEAE）和严重不良事件（SAE）的发生率和严重程度。 三、风险提示 本报告提示了创新药研发过程中可能面临的风险，包括： 研发失败风险：创新药研发周期长、投入大、风险高，可能因成药性不足、毒性过大、响应不足、临床方案设计缺陷或患者入组不及预期等因素导致研发失败或延误。 药品审评进度不及预期：尽管药品审评审批速度有所提升，但仍不排除个别因素影响下部分新药申报和审批速度低于预期。 **销售