创新药专题之二——慢乙肝临床治愈研究：乙肝治愈新希望频现，新疗法进度与海外比肩

中心思想

慢乙肝市场潜力巨大，临床治愈需求迫切

中国作为全球乙肝病毒中高度流行区，拥有7000万至8600万慢性乙肝存量患者，每年新增发病人数稳定在100万以上，市场规模巨大。然而，由于乙肝病毒（HBV）与肝细胞形成难以清除的共价闭合环状DNA（cccDNA），现有治疗方案难以实现完全治愈，导致患者停药后复发常态化。因此，实现“临床治愈”（即功能性治愈或免疫学治愈，表现为持续检测不到血清HBsAg和HBV DNA，HBeAg转阴，肝脏炎症缓解，终末期肝病发生率显著降低）成为国内外指南推荐的理想治疗目标，市场对创新临床治愈药物的需求极为迫切。

国内创新疗法与国际同步，关注核心指标与应用前景

当前，全球乙肝治疗药物研发正聚焦于小核酸（siRNA、ASO）及免疫调节类（如PD-L1抑制剂、长效干扰素）疗法，旨在清除血清HBsAg并激活宿主免疫。值得关注的是，中国在多个创新机制路径上均有布局，部分疗法已达到全球领先水平。在评估这些创新药物时，应重点关注其在HBsAg小于100 IU/ml的优势亚组人群（占慢乙肝患者15%~22%，中国约1200万~1900万人）中的疗效、给药方式的便利性（尤其对于门诊患者）以及后期应用范围的延展性。特宝生物的长效干扰素、歌礼制药的皮下注射PD-L1抑制剂以及腾盛博药的siRNA联合疗法等国内领先企业及其产品，因其独特的临床数据和市场定位，展现出显著的投资价值和市场潜力。

主要内容

慢乙肝疾病负担与未满足的临床需求

• 慢性乙肝流行病学：全球与中国数据分析
  • 全球概况：世界卫生组织（WHO）数据显示，2019年全球约有2.96亿人感染慢性乙肝病毒，导致约82万人死亡，主要死因是肝硬化和肝细胞癌。尽管高效疫苗已使五岁以下儿童感染率从20世纪80年代的约5%降至2019年的略低于1%，但全球每年仍有约150万人新感染乙型肝炎。
  • 中国现状：中国是全球乙肝病毒中高度流行区，慢性乙肝存量患者高达7000万至8600万人。根据《2021中国卫生健康统计年鉴》，2013年至2016年中国乙肝新发人数稳定在95万左右，2017年突破100万，2019年至今基本维持在100万以上，显示出巨大的疾病负担和持续的公共卫生挑战。
• 病原学及发病机制：cccDNA是治愈难点
  • 病毒特性：乙肝病毒（HBV）属于嗜肝DNA病毒科，其基因组为部分双链环状DNA。HBV侵入肝细胞后，会在细胞核内形成共价闭合环状DNA（cccDNA）。cccDNA半衰期较长，难以从体内彻底清除，是慢性乙肝难以实现完全治愈的关键原因。
  • 疾病进展：慢性乙肝病毒感染不直接杀伤肝细胞，而是通过引起的免疫应答导致肝细胞损伤和炎症。反复的炎症是患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。慢性乙肝患者肝硬化的年发生率为2%-10%，代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%-5%，失代偿期肝硬化5年生存率仅为14%-35%。此外，非肝硬化慢性乙肝感染者的肝癌年发生率达到0.5%-1.0%，肝硬化患者肝癌年发生率则高达3%-6%，肝癌患者5年生存率仅为10.1%。
• 乙肝治疗现状及临床治愈目标
  • 治愈定义：根据《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》，乙肝治愈分为“完全治愈”（病毒学治愈，即清除所有HBV DNA，包括cccDNA，目前难以实现）和“临床治愈”（功能性治愈或免疫学治愈）。临床治愈是指在有限疗程治疗后，持续检测不到血清HBsAg和HBV DNA，HBeAg转阴，残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解及肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。这是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。
  • 治疗挑战：由于cccDNA的持续存在，HBsAg难以完全清除，患者停药后复发是常态。目前全球尚未有注册性临床试验专门针对慢性乙肝临床治愈进行研究，缺乏足够的科学证据，个体差异也对治疗效果有重要影响。因此，能使患者达到停药后半年不复发将是有效的临床获益。
• 乙肝病毒生命周期及药物治疗机制
  • 抗HBV药物主要机制：
    • 进入抑制剂：阻断HBV进入肝细胞。
    • 核酸聚合物（NAPs）：抑制肝表面抗原HBsAg的产生。
    • 核苷类似物（NA）：干扰HBV DNA复制所需DNA聚合酶，是常见的抗病毒口服药物。
    • RNA干扰药物（RNAi）：包括小干扰RNA（siRNA）及反义寡核苷酸（ASO），通过干扰或抑制HBV的RNA，阻止病毒翻译，具有彻底治愈潜力。
    • 衣壳抑制剂（CAMs）：干扰HBV的蛋白外壳，阻止病毒组装。
  • 免疫调节相关机制：
    • 免疫调节类：激活自身免疫系统清除HBV及感染细胞，如长效干扰素。
    • 免疫检查点抑制剂：激活细胞免疫，使T细胞及NK细胞等免疫细胞清除HBV感染细胞，如PD-(L)1抑制剂。
    • 先天免疫防御途径：激活先天免疫系统，产生免疫因子抑制HBV作用于免疫细胞，如Toll样受体（TLR 7/8）激动剂。
    • 治疗型疫苗：刺激免疫系统作治疗用，清除HBV及感染细胞。
    • 基因细胞治疗：通过体外编辑T细胞，增强患者免疫系统靶向清除HBV。
    • 中和单克隆抗体：直接中和或结合HBV蛋白以减少感染。

创新药物研发进展与重点企业分析

• 全球乙肝治疗药物研发：小核酸与免疫调节类成热点

  • 小核酸干扰（RNAi）：是近年来最热门的赛道，包括siRNA和ASO，通过沉默病毒cccDNA和已整合到宿主DNA转录的所有mRNA，具有彻底治愈慢性乙肝的潜力。GalNac（N-乙酰半乳糖胺）递送系统具有肝靶向效应。
  • ASO进展：Ionis/葛兰素史克（GSK）的IONIS-HBVRx（Bepirovirsen）已进入III期临床，有望成为全球首个上市的乙肝ASO疗法。
  • siRNA布局：强生/Arrowhead（JNJ-3989）、Vir/Alnylam（VIR-2218）、Arbutus（AB-729）、罗氏/Dicerna（DCR-HBVS）等公司均有siRNA药物在研。
  • 其他机制：衣壳抑制剂CAM已有多个产品进入III期临床阶段，Toll样受体激动剂TLR亦有多个管线在研。

• 国内乙肝治疗药物研发：多技术路径布局，部分领域全球领先

  • PD-L1抑制剂：歌礼制药/康宁杰瑞的ASC22是全球首个应用于慢乙肝治疗的PD-L1单抗，已进入IIb期临床，处于全球领先地位。
  • siRNA与重组蛋白：腾盛博药/Vir的BRII835（siRNA）和BRII179（重组蛋白）均在II期临床阶段，处于国际第一梯队。
  • 其他创新疗法：齐鲁制药/Arbutus（AB729、QL-007）、恒瑞医药（HRS5091、HRS9950）、舒泰神（STSG-0002）布局siRNA、CAM；广生堂（GST-HG131、GST-HG121）、爱科百发（AK0706）研发HBsAg抑制剂；复宏汉霖、科伦药业等也有乙肝治疗产品布局。

• 乙肝临床治愈药物临床数据：ASO及PD-L1潜力显现

  • 特宝生物（派格宾，长效干扰素）：上市后真实世界大队列研究“珠峰计划”中期入组25285例患者，实现临床治愈4268例。基线HBsAg < 100 IU/mL的患者48周HBsAg清除率可达56.1%。
  • GSK/Ionis（Bepirovirsen，ASO）：2b期临床数据显示，经过24周治疗后，近30%的乙肝患者体内乙肝病毒水平达到无法检测，9%的受试者实现功能治愈。
  • 歌礼制药/康宁杰瑞（ASC22，PD-L1单抗）：在APASL2023公布的关键数据显示，HBsAg<100IU/ml亚组患者在24周治疗及24周随访后均实现42.9%(3/7)的清除率（HBsAg<LLOQ），显示出乙肝临床治愈潜力。该药采用皮下注射，两周1次。
  • 强生/Arrowhead（JNJ-3989，siRNA）：其三联疗法（siRNA+CAM+NA）IIb期REEF-2研究未有患者达到临床终点。四联疗法（siRNA+CAM+IFN+NA）IIb期PENGUIN研究显示，64.6%（31/48）的患者在第24周血清HBsAg水平显著降低，其中2.1%（1/48）的患者实现血清HBsAg清除。
  • 腾盛博药/Vir（VIR-2218(BRII835)，siRNA）：与BRII-179（重组蛋白）联合治疗，第40周观察到5%(2/40)的患者实现血清HBsAg<LLOQ。联合聚乙二醇干扰素治疗，48周后达到30.8%(3/14)的治愈率。

• 相关公司梳理与分析

  • 特宝生物：国内长效干扰素领域的深耕企业，上市产品派格宾已进行多年真实世界大队列研究，临床医患接受度高。其“珠峰计划”已实现大量患者的临床治愈，且在研创新药物多需与干扰素联用，市场稀缺性显著。
  • GSK：作为抗病毒领域的重要战略布局者，通过与Ionis合作开发ASO药物bepirovirsen，有望成为全球率先上市的乙肝ASO疗法，实现功能性治愈。
  • JNJ：通过与Arrowhead合作开发siRNA药物JNJ-3989，尝试跨越乙肝临床治愈鸿沟。尽管三联疗法效果不尽如人意，但四联疗法显示出一定HBsAg清除率，其疗效和临床应用潜力仍待进一步验证。
  • 歌礼制药：拥有全球最快的皮下注射PD-L1抑制剂ASC22，在HBsAg<100IU/ml亚组患者中展现出42.9%的临床治愈率，有望快速上市。同时，公司在非酒精性脂肪肝（NASH）领域也有两款产品推进至临床II期，ASC40有望成为全球同类首创。
  • 腾盛博药：积极引进产品，布局siRNA（BRII-835）和重组蛋白（BRII-179）等多种疗法。其siRNA联合重组蛋白或干扰素的疗法处于国际第一进度梯队，但HBsAg清除率分别为5%及30.8%，疗效仍待进一步随访及验证。

总结

中国慢乙肝市场庞大，但现有治疗方案难以根治，使得“临床治愈”成为迫切的未满足临床需求和理想治疗目标。全球及国内的药物研发正积极转向小核酸和免疫调节等创新机制，旨在实现HBsAg的持续清除。国内企业在这一波创新浪潮中表现突出，部分疗法已与国际先进水平比肩甚至领先。特宝生物的长效干扰素、歌礼制药的PD-L1抑制剂以及腾盛博药的siRNA疗法等，均在临床试验中展现出不同程度的临床治愈潜力。未来，药物在特定优势人群中的疗效、给药便利性及应用延展性将是决定其市场天花板的关键因素。投资者应密切关注这些创新疗法的临床进展、审批情况及市场销售表现，同时警惕新药研发失败、临床进度不及预期、审批不确定性以及行业政策变动等风险。