医药生物行业深度报告：NK细胞为免疫系统先锋队，关注其细胞免疫疗

　　自然杀伤细胞（Naturalkillercell，NK细胞）是淋巴细胞的一个亚群，是人体固有免疫的重要组成部分，也是抵御病毒感染和肿瘤细胞的第一道防线。NK细胞无须抗原的预先刺激与活化即能够直接杀伤被病毒感染的自身细胞或者肿瘤细胞，因此称为自然杀伤细胞。常用的人类NK细胞表型标志是CD56+CD16+CD19-CD3-，不表达T细胞和B细胞所特有的膜表面分子。NK细胞体积较大，胞浆中含有较为粗大的嗜苯胺细胞颗粒，故又称大颗粒淋巴细胞。 　　NK细胞来源于造血干细胞，分布广泛。NK细胞约占外周血淋巴细胞的10%~15%，由造血干细胞分化而来，具有独立于T细胞和B细胞之外的发育途径。NK细胞广泛分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴结等。其中，以外周血和脾、淋巴结中NK细胞活性最高。 　　NK细胞可以分为两个亚群。根据人类NK细胞表达CD56分子的表面密度，可以将NK细胞分为CD56bright和CD56dim两个亚群。CD56dimNK细胞占外周血NK细胞的90%，为终末分化的NK细胞亚群，以杀伤功能为主，具有很强的细胞毒性。CD56brightNK细胞约占外周血NK细胞的10%，为中间期过渡分化的NK细胞亚群，以分泌细胞因子为主，细胞毒活性较低。 　　NK细胞无需抗原预先致敏即可快速反应并非特异性产生杀伤效果。与人体其他150多种白细胞都不同，NK细胞单独就能识别和攻击外来细胞、癌细胞和病毒，其作用特点如下： 　　无需抗原致敏、或抗体参与，启动时间最快 　　不被主要组织相容性复合体（MHC）限制，具有强大的杀伤功能 　　具有很强的免疫调节功能，与机体其他多种免疫细胞相互作用 　　NK细胞主要通过以下机制实现其杀伤功能： 　　1.分泌杀伤介质：穿孔素（Perforin）、颗粒酶（Granzyme）、颗粒溶素（Granulysin）等具有细胞毒性的溶解性颗粒，诱导靶细胞凋亡。 　　2.释放可溶性NK细胞毒因子（NKCF）：NKCF与靶细胞表面的NKCF受体结合后，可选择性杀伤和裂解靶细胞。 　　3.通过表达膜TNF家族分子的杀伤效应：NK细胞可以通过膜TNF家族分子（FASL，TRAIL、mTNF等）与靶细胞膜配体结合诱导靶细胞凋亡。 　　4.介导ADCC效应：NK细胞表面表达FcγR受体，与靶细胞表面的IgG抗体结合，产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。 　　5.分泌细胞因子，发挥免疫调节功能：合成多种小分子蛋白质，比如淋巴因子等，与其他免疫细胞相互作用形成免疫应答。 　　NK细胞表面表达大量的受体蛋白，根据其功能可分为两个亚群：活化性受体和抑制性受体，两者信号的平衡，决定NK细胞最终的功能。 　　①健康状态下（稳态模式），自身MHCI类分子抑制NK细胞活性，使机体免受NK细胞的攻击。 　　②病毒感染时NK细胞通过其表面受体直接识别感染细胞表达的病毒蛋白，从而诱导NK细胞活化（“非我”模式）。 　　③当病毒感染或肿瘤发生时靶细胞表面自身MHCI类分子水平下调，导致抑制性信号减弱，从而诱导NK细胞活化（“丢失自我"模式）。 　　④在应激状态下（如感染、肿瘤、炎症、损伤等），靶细胞上调活化性受体的配体分子的表达，活化性信号“战胜"抑制性信号从而诱导NK细胞活化（“诱导自我”模式） 　　人类NK细胞抑制性受体主要有免疫球蛋白样杀伤受体（KIR）和C型凝集素样受体（KLR）。NK细胞活化性受体包括天然细胞毒受体（NCR）、KLR、KIR、细胞因子受体、膜整合素分子和其他活化性受体。 　　循环的NK细胞通常处于休眠状态。一旦被活化，它们会渗透到组织中，分泌穿孔素及肿瘤坏死因子，攻击肿瘤细胞和病毒感染细胞。 　　NK细胞最早发现于1975年，随后便不断开发NK细胞在肿瘤免疫治疗中的临床应用。 　　更好地应用NK细胞于临床治疗中仍需要克服几个挑战： 　　阻断抑制性受体的激活，从而保留NK细胞活性 　　消除调节性T细胞（TReg）对NK细胞的抑制作用 　　使NK细胞可以穿梭至实体瘤 　　大实体瘤通常包含大量低氧浓度的区域，需要克服在缺氧的肿瘤微环境中的活性丧失 　　中和免疫抑制性因子，比如肿瘤细胞分泌的转化生长因子β（TGFβ） 　　消除髓源性抑制细胞（MDSCs），他们会抑制免疫抑制，促进肿瘤逃避免疫监控。 　　提供必需的生长因子和细胞因子，从而维持NK细胞的激活、增殖和存活。