间充质干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）-摩熵咨询

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AI精读报告

报告摘要

　　一、前言

　　间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）产品一般是指以MSC为主要活性成分，可能通过旁分泌、迁移效应、分化潜能，以及与驻留微环境的相互作用等，实现免疫调节和组织修复等功能的一类自体或异体细胞治疗药品。

　　间充质干细胞产品（以下简称为“MSC产品”）具有起始原材料多样性和异质性、生产工艺差异性和动态性、质量属性复杂性和波动性、表征手段有限性、以及分析方法局限性等特点，因此此类产品质量控制难度大，为产品成药性研究和全生命周期持续进行质量优化提升带来较大挑战。

　　为指导申请人/持有人科学规范地开展MSC产品的药学研究与评价，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》等相关法律法规制定本技术指导原则。本指导原则适用于按照药品研发和申报路径的MSC产品，并基于MSC产品的研发现状和当前科学认知起草，主要关注MSC产品注册上市申请阶段药学研究与评价的技术要求，以促进此类产品的规范研究与创新发展。

　　因不同产品在设计思路和临床应用方面可能存在差异，具体品种的药学研究亦可参考已发布的其他细胞和基因治疗产品相关的药学技术指导原则，并遵循具体问题具体分析的原则。随着科学研究与技术的进步，以及行业实践的发展，本指导原则的内容将不断完善和适时更新。

中心思想

MSC产品药学研究与评价的系统性策略

本指导原则的核心在于，针对间充质干细胞（MSC）产品因起始原材料多样性、生产工艺动态性及质量属性复杂性所带来的巨大质量控制挑战，旨在建立一套贯穿药物研发全生命周期的系统化、科学化药学研究与评价体系。指导原则强调，从临床试验申报至上市申请，质量控制策略应逐步完善，并重点聚焦于生产用物料、生产工艺、质量研究与稳定性等关键环节的全面规范。

重点控制领域与审评标准的明确

指导原则明确指出，MSC产品的药学研究与评价需基于风险的科学评估，并鼓励采用新技术、新方法提升产品质量的一致性与可控性。其核心观点在于，通过设定严格的供者筛查标准、规范的生产工艺控制（如批次批量、工艺验证）、详尽的细胞库检定（涵盖微生物、生物学安全性），以及贯穿始终的质量研究（尤其是对“功能标签”的确证），来确保产品的安全性、有效性与质量可控性，为创新研发与规范申报提供明确指引。

主要内容

一、适用范围与一般原则

本指导原则主要适用于按药品研发路径申报的异体MSC产品上市申请阶段，特别关注经体外培养扩增、诱导分化或基因修饰获得的产品。其药学研究需遵循《中国药典》及GMP相关附录要求，并符合伦理、人类遗传资源管理等法规。核心原则是质量控制应贯穿研发全过程，从临床试验阶段的关注安全性风险，逐步发展到上市申请阶段建立基于风险的整体质量控制策略，并特别强调对产品“功能标签”的探索与确证。

二、药学研究与评价技术要求

（一）生产用物料

起始原材料 强调对组织来源、供者筛查及组织采集运输的全流程控制。供者筛查是控制外源因子和批间差异的基础，需制定涵盖健康状况、病史及病原微生物检测的标准化程序。组织采集需与有资质的医疗机构合作，确保操作规范。运输稳定性研究及明确的入厂标准（如无菌、无支原体、低内毒素）是保证起始原材料质量的关键。
其他原辅料 针对生产过程中使用的多种复杂原材料（如血清、细胞因子、抗生素等），要求加强供应商审计与风险控制。特别强调对人源/动物源性材料的TSE/BSE风险评估与病毒安全性控制。对于抗生素使用，执行“非必要不使用”原则，并明确了使用时的评估、检测、标注及替代开发要求。制剂辅料需在使用必要性、科学性及合理性基础上选择风险低的品类。

（二）生产工艺

批次批量要求 明确同一批次MSC产品应来源于单一供者的单次组织采集，以避免个体差异影响。随着工艺放大（如从培养瓶扩至3D微载体），强调需进行充分的批量放大研究，以控制因设备不同带来的细胞异质性和产品质量不均一风险。
工艺控制要求 要求建立系统的工艺控制策略，涵盖设计、参数、过程与验证四个层面。上市申请阶段应与商业化规模相符，临床期间逐步完善关键工艺参数。对于需临床机构“再处理”的产品，需通过质量协议明确技术要求，尽可能确保终端操作符合GMP环境。生产验证需覆盖全流程，包括批次确认、杂质去除、无菌工艺等，同时指出，若主细胞库可覆盖生命周期，上市验证可简化到从主细胞库开始的阶段。
细胞库研究和检定要求 将生产用细胞库视为关键中间体，要求按药典要求进行系统性检定。
- 微生物学安全性：需对细菌、真菌、支原体、内外源病毒进行全面检查，特别对人源性病毒采用高灵敏度PCR方法。
- 工艺相关杂质：诱导分化或基因修饰后的MSC产品，需检测并控制残留病毒、载体等杂质，整合型载体拷贝数建议低于5copies/cell。
- 生物学安全性：因存在遗传变异风险，必须进行基因组遗传稳定性检测，如全基因组测序等，并评估致瘤性风险。

（三）质量研究和质量标准

此部分明确了MSC产品的质量评价体系，涵盖多个维度：

一般检查：外观、pH值、渗透压等。
细胞鉴别：需采用多途径方法进行身份鉴定。
细胞活性：成品货架期内细胞活率建议≥85%。
纯度：鼓励使用单细胞测序等先进技术探索“功能标签”，并以此作为纯度核心指标，必要时明确非目的细胞的比例控制。
生物学活性：针对旁分泌和免疫调节机制，开发代表作用机制的生物活性测定方法，如使用“效价矩阵法”筛选关键质量控制项目。
杂质残留：对工艺杂质进行风险评估并制定控制标准，尤其对PSC残留，要求检测灵敏度达到百万分之一级，并建议进一步优化。
安全性：成品须进行无菌、支原体、内毒素、体外成瘤性等检测。

（四）稳定性研究

基本遵循人源干细胞产品的指导原则，需开展长期、加速、影响因素及临床使用中的稳定性研究。研究条件需代表实际临床情况，特别关注细胞活率、有效剂量及安全性指标在货架期内的稳定性。

三、变更研究与评价考虑

针对MSC产品全生命周期中频繁出现的变更（如更换供者/细胞库、场地、工艺等），指导原则提出了“统筹规划、前瞻性计划”的管理要求。变更需基于风险分类分级进行。

关键原材料变更：若变更导致产品作用机制、物质基础（如组织来源变化）发生本质改变，建议按新产品申报；若为同源重建，则需提供充分的可比性数据。
生产场地/工艺变更：需递进式研究，重点关注产品功能标签、效价、纯度等指标的变化。若药学可比性数据不足，可能需要额外的非临床/临床桥接研究。
细胞库变更：若临床期间对主细胞库已充分验证，上市后基于相同标准新建的细胞库可视为微小变更。

总结

本国家药品监督管理局药品审评中心发布的指导原则，为间充质干细胞（MSC）产品从临床试验到上市申请的整个研发过程提供了详尽的药学研究与评价技术规范。其核心要点包括：强调了基于风险的科学管理与质量控制，尤其关注因产品异质性和复杂性带来的挑战；明确了从起始物料、生产工艺、细胞库到质量研究的全链条控制要求，并鼓励应用新技术来提高产品质量的一致性与可控性；同时，前瞻性地设立了变更管理与评价的指导框架，要求企业进行系统性规划，以确保产品在全生命周期内的安全、有效与质量可控。该指导原则对于推动我国MSC产品的规范化研发、促进高质量产品进入市场具有重要的指导意义。

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