一、前言 　　间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）产品一般是指以MSC为主要活性成分，可能通过旁分泌、迁移效应、分化潜能，以及与驻留微环境的相互作用等，实现免疫调节和组织修复等功能的一类自体或异体细胞治疗药品。 　　间充质干细胞产品（以下简称为“MSC产品”）具有起始原材料多样性和异质性、生产工艺差异性和动态性、质量属性复杂性和波动性、表征手段有限性、以及分析方法局限性等特点，因此此类产品质量控制难度大，为产品成药性研究和全生命周期持续进行质量优化提升带来较大挑战。 　　为指导申请人/持有人科学规范地开展MSC产品的药学研究与评价，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》等相关法律法规制定本技术指导原则。本指导原则适用于按照药品研发和申报路径的MSC产品，并基于MSC产品的研发现状和当前科学认知起草，主要关注MSC产品注册上市申请阶段药学研究与评价的技术要求，以促进此类产品的规范研究与创新发展。 　　因不同产品在设计思路和临床应用方面可能存在差异，具体品种的药学研究亦可参考已发布的其他细胞和基因治疗产品相关的药学技术指导原则，并遵循具体问题具体分析的原则。随着科学研究与技术的进步，以及行业实践的发展，本指导原则的内容将不断完善和适时更新。

中心思想 中国新药研发活跃度持续提升 2022年，中国新药注册临床试验数量持续增长，药物临床试验登记与信息公示平台年度登记总量达到3410余项，创历史新高，较2021年小幅增长1.5%。新药临床试验（以受理号登记）数量为1974项，虽略有下降，但整体研发活跃度保持高位。化学药品和生物制品仍是新药研发的主力，占比均较高，其中化学药品超过50%，生物制品约40%。抗肿瘤领域持续成为研发热点，细胞和基因治疗产品、医学影像学药物的临床试验数量也呈现增长趋势。 临床试验效率与质量稳步提高 报告显示，中国临床试验的实施效率显著提升。2022年，新药临床试验在6个月内启动受试者招募的比例进一步提高至55.8%，当年获批临床试验并在6个月内启动招募的比例更是高达91.5%，平均启动用时缩短至3.3个月。这表明药品审评审批流程和临床试验机构的运行效率均有所改善。同时，数据监查委员会（DMC）的建立比例在Ⅲ期临床试验中较高，反映出对临床试验质量和安全性的重视。此外，年度上市创新药中，上市用时在5年内的品种占比接近50%，新药上市进程正在逐步加快，以更好地满足患者的用药需求。 主要内容 临床试验概况与基本特征 药物临床试验登记总体概况 2022年，中国药物临床试验登记总量达到3410项，较2021年增长1.5%，创历史新高。其中，受理号登记的新药临床试验为1974项，生物等效性（BE）备案登记为1436项。从药物类型来看，化学药品仍占据主导地位，占比73.8%；生物制品次之，为24.4%；中药占比最少，仅为1.9%，并持续呈现逐年下降趋势。 申办者类型与临床试验分类 2022年度登记的临床试验中，境内申办者仍是主体，占比高达88.5%（3018项），境外申办者占比下降10%。在临床试验类型方面，新药临床试验占比57.9%（1974项），BE试验占比42.1%（1436项），新药临床试验占比相较2021年（60.5%）略有下降。在新药临床试验中，化学药品、生物制品和中药的登记数量分别为1083项（54.9%）、829项（42.0%）和62项（3.1%），各类药物占比趋势与往年保持一致，化学药品和生物制品占据绝大部分。 各药物类型品种分析 新药临床试验品种： 中药： 2022年约85%的中药品种仅开展1项临床试验，少数品种如清肺消炎丸（3项）、行气坦尼卡尔胶囊（2项）等开展多项试验。暂停和终止试验的原因均不涉及安全性。 化学药品： 临床试验数量前10位品种共登记77项试验，占化学药品总体的7.1%。SHR8554注射液、硫酸阿托品滴眼液和S086片开展试验数量最多，均为6项。前10位品种中抗肿瘤药物试验有21项，涉及6个品种，但数量最多的3个品种均非抗肿瘤药物。 生物制品： 临床试验数量前10位品种共登记86项试验，占生物制品总体的10.4%。治疗用生物制品为主（72.1%），预防用生物制品占27.9%。抗肿瘤药物试验有47项（54.7%），涉及7个品种。QL1706注射液开展临床试验数量最多，为9项。 细胞和基因治疗品种： 2022年共登记46项细胞和基因治疗产品类临床试验，其中间充质干细胞类最多（12项），其次是靶向CD19的自体T细胞类（9项）。这些试验主要以国内临床试验为主（93.5%），适应症仍以抗肿瘤药物为主（54.4%），且以Ⅰ期临床试验为主（45.7%），Ⅲ期临床试验占比仅为4.4%。 医学影像学品种： 2022年医学影像学药物临床试验共11项，涉及10个品种，以国内临床试验为主，Ⅲ期临床试验相对较多（6项）。该类药物临床试验数量呈逐年增加趋势，但总体数量仍较少。 生物等效性试验品种： 2022年度BE试验数量前10位品种中，磷酸奥司他韦胶囊和阿司匹林肠溶片登记试验数量最多，均为18项。磷酸奥司他韦胶囊和他达拉非片连续两年位居前三。 药物类型及注册分类 中药： 主要以原注册分类6类为主（40.3%），其次为1类（22.6%）。 化学药品： 注册分类1类（含原注册分类）的药物占比最大，达68.6%，其次为2类（16.1%）。 生物制品： 治疗用生物制品以1类和2类为主（分别为77.0%和10.4%）；预防用生物制品以1类和原6类为主（分别为51.0%和10.2%）。 目标适应症与临床试验分期 目标适应症： 中药： 主要集中在呼吸、消化、皮肤及五官、精神神经和妇科等5个适应症，约占总体的75.8%，其中呼吸适应症占比最大（21.0%）。 化学药品： 仍以抗肿瘤药物为主（36.7%），其次为抗感染药物（8.9%）、皮肤及五官科药物（7.4%）等。 生物制品： 同样以抗肿瘤药物为主（48.1%），其次为预防性疫苗（11.5%）。新冠疫苗临床试验共39项，占预防性疫苗的41.1%。 临床试验分期： Ⅰ期临床试验占比仍最高，达43.0%；Ⅱ期和Ⅲ期占比分别为18.6%和20.4%。各期临床试验占比与2021年基本一致。 临床试验地域分布与样本量 国内外分布： 药物临床试验总体仍以国内临床试验为主，占比91.1%（3105项），国际多中心试验占8.6%（292项）。新药国际多中心试验占比相对较高，达14.8%。 样本量分布： 已登记国内目标入组人数的1878项新药临床试验，平均目标入组349.2人。Ⅲ期临床试验的平均目标入组人数显著高于Ⅰ期和Ⅱ期，例如生物制品Ⅲ期平均805.2人，化学药品Ⅲ期平均272.5人。 组长单位： 北京市临床试验机构作为组长单位参加临床试验的次数最多，达621次（24.7%），其次是上海市（18.8%）、广东省（9.6%）和江苏省（6.5%）。 参加单位： 2022年度登记的全部药物临床试验共涉及国内外临床试验单位39427次，其中中国（含港澳台）参加单位23262次，较2021年有所下降。广东省、北京市、江苏省和浙江省是参加单位次数最多的地区。国外机构参与我国临床试验占比41.0%，较2021年略有回升。 效率、特殊人群及上市分析 特殊人群药物临床试验 老年人群： 含老年人受试者的临床试验占比72.3%（1427项），但仅在老年人群中开展的临床试验仅1项（0.05%）。 儿童人群： 含儿童受试者的临床试验占比8.3%（164项），生物制品登记数量最多。仅在儿童人群中开展的临床试验共64项（3.2%），其中Ⅲ期临床试验占比最高，达40.6%。北京市仍是儿童临床试验组长单位最多的地区（22项）。 罕见疾病： 罕见疾病药物临床试验数量呈逐年递增趋势，2022年共登记68项，主要为化学药品和生物制品。适应症主要集中在血液系统疾病、神经系统疾病和呼吸系统疾病。 临床试验实施效率分析 首次临床试验登记用时： 受理号登记平均用时116天，1个月内完成登记并提交的占比仅25.9%。BE备案登记平均用时67天，1个月内完成登记并提交的占比达79.1%。受理号登记用时明显长于BE备案登记。 启动临床试验用时： 2022年新药临床试验总体上超半数试验（55.8%）可在6个月内启动受试者招募，相比2021年（51.4%）略有增加。化学药品和生物制品在6个月内启动招募的比例明显高于中药（分别为56.7%和59.1%）。当年获批临床试验且在6个月内启动受试者招募的比例达91.5%，平均启动用时为3.3个月，较2021年（3.8个月）进一步缩短。临床试验组长单位较多的省市，其启动用时仍较长。 数据监查委员会（DMC）建立情况： 2022年新药临床试验中，建立DMC的共294项（14.9%）。生物制品建立DMC的比例最高（52.7%），Ⅲ期临床试验建立DMC的比例最高（56.5%）。 临床试验完成情况： 2022年当年完成的新药临床试验有129项，均为国内试验，主要以Ⅰ期临床试验为主（72.9%）。化学药品完成最多（114项）。Ⅰ期临床试验平均用时最短（71.9天），Ⅳ期最长（244天）。2022年主动暂停9项，主动终止16项，生物制品责令暂停1项，原因包括研发策略调整、临床获益有限、生产问题等。 年度上市创新药临床试验分析 总体情况： 2022年度共批准21个创新药（不含中药提取物和新增适应症品种），其中化学药品11个（52.4%），生物制品6个，中药4个。以国内上市许可持有人为主，占比76.2%。 适应症分布： 抗肿瘤药物最多，共7个品种（33.3%），其次为抗病毒药物和皮肤及五官科药物。中药创新药涉及精神神经、妇科、肾脏病和消化等领域。 登记试验情况： 年度获批上市创新药登记的临床试验数量范围为1~21项，平均7.3项。生物制品平均登记数量最多（11.6项），中药最少（3项）。抗肿瘤药物、内分泌系统药物和预防用疫苗的平均登记试验数量超过10项。 上市用时分析： 创新药从获准开展临床试验至获准上市的平均用时为7.6年。生物制品用时最短，平均4.6年；中药用时最长，平均15年。上市用时在5年内的品种共10个，占总体的47.6%，其中抗肿瘤药物有4个。 总结 2022年中国新药注册临床试验市场呈现出持续增长的态势，年度登记总量达到3410项，创历史新高。化学药品和生物制品仍是研发主力，抗肿瘤领域持续占据主导地位，同时细胞和基因治疗产品、医学影像学药物的临床试验数量也逐年增加。境内申办者在临床试验中占据绝对主体地位。 临床试验的实施效率显著提升，新药临床试验在6个月内启动受试者招募的比例提高至55.8%，当年获批试验的启动效率更高，平均启动用时缩短。这表明我国在优化审评审批流程和提升临床试验机构运行效率方面取得了积极进展。然而，受理号登记的首次试验登记用时仍长于BE备案登记。 在特殊人群药物研发方面，老年人群临床试验占比高但专门针对老年人的试验极少；儿童临床试验数量有所增加，且Ⅲ期占比最高；罕见疾病药物临床试验数量逐年递增，但涉及病种仍较少。这些领域仍需进一步关注和投入。 2022年度获批上市的创新药以国内持有人为主，抗肿瘤药物数量最多。创新药的上市用时呈现缩短趋势，近半数品种在5年内获批上市，生物制品上市用时最短，中药最长。总体而言，中国新药临床试验数量不断增加，实施效率和质量逐步提高，新药上市进程加快，以更好地满足包括儿科、罕见病和传统医学在内的中国患者的用药需求。