生物医药行业深度：代谢相关脂肪肝炎（MASH/NASH）：无药可治局面被打破，巨大市场需求待挖掘

中心思想

代谢相关脂肪肝炎（MASH）市场迎来突破性进展，需求巨大且前景广阔

代谢相关脂肪肝炎（MASH，原称NASH）作为一种严重的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），其疾病负担日益沉重，全球及中国患病人数持续攀升，对医疗系统构成巨大挑战。据弗若斯特沙利文报告预测，2030年全球NASH患病人数将达到4.9亿人，全球NASH药物市场规模将达到322亿美元；中国NASH患病人数预计在2030年达到5550万人，相关药物市场规模将达到355亿人民币。面对如此庞大的未满足临床需求，MASH药物研发在2024年迎来历史性突破，首款创新药Resmetirom（THR-β激动剂）于2024年3月14日获得FDA批准上市，打破了“无药可治”的局面。

多靶点药物研发加速，国内企业积极布局

MASH发病机制复杂，涉及多个代谢过程，为药物研发提供了多样化的靶点。目前，靶向新陈代谢的药物研究最为热门，其中甲状腺激素受体β（THR-β）、成纤维细胞生长因子21（FGF21）和胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）等靶点展现出明确的前景和优异的临床数据。除了已获批的THR-β激动剂，FGF21类似物如Akero的efruxifermin和89Bio的pegozafermin在纤维化改善方面表现惊艳，GLP-1类药物如礼来的替尔泊肽和诺和诺德的司美格鲁肽也显示出显著的肝脏脂肪减少和MASH症状改善效果。国内药企如中国生物制药、歌礼制药、海思科等也积极布局MASH药物研发，多个产品已进入临床后期，有望在全球MASH治疗市场中占据一席之地。

主要内容

NASH：亟待满足的临床需求

疾病负担与进展：NAFLD/MASH患病率高，疾病进程恶化

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，现更名为代谢相关脂肪性肝病MAFLD）已成为我国最常见的慢性肝病，其疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH，现更名为代谢相关脂肪肝炎MASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。NASH被定义为5%以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤，伴或不伴肝纤维化，且难以自发缓解，可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。NASH患者发展为肝纤维化的风险很高，大约有15%的患者会发展为肝硬化。据研究表明，从NAFL到NASH的转变是动态的，NAFL患者的纤维化进程明显慢于NASH，每个阶段进展需要14年，而NASH患者每个阶段进展仅7年，其中20%的NASH患者可被归类为快速进展者。NASH相关肝硬化患者每年发生肝细胞癌（HCC）的风险为1.5%-2%。

流行病学数据：中国NAFLD/NASH患病率超三成，疾病负担加重

肥胖和2型糖尿病发病率的上升加剧了NAFLD的流行。据“诺和诺德医学资讯”报道，中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%。中国NASH患病率约为2.4%-6.1%。NAFLD和NASH患病率随年龄增长，在50-59岁的年龄组达到峰值，随后在60岁后下降，男性发病率高于女性。我国NAFLD/NASH疾病负担急剧加重，预计2030年，在我国肝脏相关死亡中NAFLD/NASH所占比例将进一步提升至34%。我国NASH患者常常合并其他代谢疾病，如肥胖、二型糖尿病、高血压、高血脂症等。

诊断标准：肝脏活检仍是金标准，无创检测辅助评估

2022年5月，美国临床内分泌医师学会（AACE）与美国肝病学会（AASLD）共同制定和发布了非酒精性脂肪性肝病的诊断和治疗指南。对于肥胖和（或）代谢综合征、糖尿病前期或T2DM、任何影像学证实有肝脏脂肪变和/或血清转氨酶水平持续升高（超过6个月）者，临床医生应将其视为“高危”人群，并进行NAFLD和晚期纤维化筛查。首选的无创模型是FIB-4（纤维化-4指数）。对于FIB-4评分不确定或较高的“高危”群体，临床医生应考虑进一步实施肝脏硬度测量（LSM）或增强肝纤维化（ELF）检测。然而，现有影像学技术和实验室检查等无创方法不能准确诊断NASH，确诊仍需要组织学的证据，即进行肝活检，以证明：超过5%的肝脏脂肪变性、小叶炎症、肝细胞膨胀。

市场规模与预测：全球及中国NASH市场潜力巨大

近年来，全球NASH患病人数呈上升趋势，由NASH导致肝癌的比例也持续上升。据弗若斯特沙利文报告，全球NASH患病人数从2016年的3.1亿人上升到2020年的3.5亿人；预计2030年将达到4.9亿人。全球非酒精性脂肪肝病相关药物的市场规模已从2016年的17亿美元增至2020年的19亿美元，复合年增长率为3.2%；预计2030年将达到322亿美元。在中国，NASH患病人数也呈上升趋势，2020年已达到3870万人；预计2030年将达到5550万人。中国非酒精性脂肪肝病相关药物的市场规模从2016年的5亿元增至2020年的7亿元，年复合增长率为5.5%；预计2030年将达到355亿人民币。

MASH药物研发：捷报频传

发病机制复杂，多靶点干预代谢、纤维化和炎症

NASH的发病机制是一个高度复杂的过程，涉及饮食、肠道微生物群、各种代谢器官（如胰腺、脂肪组织和骨骼肌）和免疫系统。饮食诱导的肥胖是驱动NAFLD和NASH的最大风险因素之一，此外，遗传易感性也在NASH的发展和发病机制中发挥了35%-61%的作用。在研治疗NASH的三种最常见途径是作用于新陈代谢、纤维化和炎症。靶向新陈代谢的研究最为热门，涉及靶点包括法尼酯X受体（FXR）、胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）、成纤维细胞生长因子21（FGF21）、甲状腺激素受体β（THR-β）等。

研发进展与关键事件：首款MASH新药获批上市

2022-2023年，MASH药物研发领域捷报频传，迎来转机：

• 2022年9月，Akero公布了Efruxifermin（FGF21类似物）治疗NASH的IIb期数据，肝穿刺活体组织学数据表现惊艳。
• 2022年12月，Madrigal宣布Resmetirom（THR-β激动剂）治疗NASH的III期MAESTRO研究达到了双重主要终点，当日Madrigal股价大涨268%，市值超过40亿美元。
• 2023年6月，多个GLP-1类药物接连公布NASH适应症数据：司美格鲁肽（GLP-1）II期临床结果显示脂肪变性减少显著高于安慰剂；默沙东efinopegdutide（GLP-1/GCGR）IIa期临床试验结果显示显著降低患者肝脏脂肪水平；礼来Retatrutide（GIP/GLP-1/GCG）在NASH治疗中展现出强大的肝脏脂肪减少效果和NASH相关生物标志物的显著改善。
• 2023年9月13日，Madrigal宣布Resmetirom治疗NASH的上市申请获得FDA受理并被授予优先审评资格。
• 2024年2月6日，礼来公布替尔博肽SYNERGY-NASH数据，NASH消退且纤维化没有恶化的患者比例在剂量组中高达74%（安慰剂组为13%）。
• 2024年3月4日，Akero Therapeutics公布了HARMONY研究96周初步积极结果，Efruxifermin 50mg组的肝脏纤维化缓解率增加到75%（p<0.001），效果持续。
• 2024年3月14日，FDA批准Resmetirom（商品名：Rezdiffra）上市，用于治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎成人患者，成为FDA批准的首款治疗MASH的创新药物。

全球在研药物竞争格局：THR-β、FGF21、GLP-1前景明确

目前全球MASH药物研发管线丰富，多个靶点药物进入临床后期。在III期及以上阶段的药物包括：Madrigal的resmetirom（THR-β激动剂，已批准上市），Takeda的cenicriviroc（CCR2;CCR5，III期），AkeroTherapeutics的efruxifermin（FGF21类似物，III期），Novo Nordisk的司美格鲁肽（GLP-1R激动剂，III期），众生睿创的ZSP1601（PDE，III期），正大天晴/Inventiva的拉尼兰诺（PPAR，III期），Ipsen/Genfit的elafibranor（PPAR，III期）等。其中，THR-β、FGF21和GLP-1靶点药物的临床进展和疗效数据尤为突出，前景明确。

海外MASH治疗药物研发火热

奥贝胆酸：NASH先驱两次闯关失败，Intercept终止相关投资

Intercept公司是NASH新药研发领域的元老，其核心产品奥贝胆酸（OCA）是一种法尼酯X受体（FXR）激动剂，曾是全球第一个进入III期临床的NASH药物，并于2015年获得FDA突破性疗法认定。然而，奥贝胆酸两次向FDA递交上市申请均告失败。2019年第一次中期分析数据显示，高剂量组23%的患者实现纤维化改善≥1级且NASH无恶化（安慰剂组12%），但安全性问题突出，高剂量组瘙痒发生率高达51%，LDL-C升高发生率17%。2023年6月22日，Intercept再次收到FDA的完整回应函（CRL），拒绝奥贝胆酸的上市申请，要求完成REGENERATE研究的长期结果阶段。鉴于此，Intercept决定停止NASH领域所有投资，并于2023年9月被