基因编辑逆转先天缺陷：基因编辑治疗：生物医学的明珠

基因编辑逆转先天缺陷：2023年医药生物行业深度分析

中心思想

• 基因编辑技术为解决遗传疾病带来希望： 基因编辑作为生物技术前沿方向，有望永久治愈目前无法根治的遗传疾病。
• 基因编辑治疗细分类别多，技术难度不一致： 基因编辑疗法分为体内和体外基因编辑，根据对基因的影响方式，又可分为基因敲除、基因敲入、或两者皆有。
• 安全性是基因编辑疗法最重要的课题之一： 目前尚未有基因编辑疗法获批上市，安全性是基因编辑疗法最重要的课题之一。
• 基因编辑工具的升级、创新是核心竞争力： 基因编辑工具的创新和升级是行业的核心竞争力。
• 投资建议： 建议长期关注海外新锐基因编辑企业，如 Intellia Therapeutics、CRISPR Therapeutics、Verve Therapeutics、Prime Medicine、Metagenomi 等；国内相关基因编辑企业以及产业中上游研发服务CXO及原料供应商。

主要内容

## 基因编辑的科学原理与技术发展

## 基因与遗传疾病

• DNA 的重要性： DNA 是存储遗传信息的物质，由四种核苷酸组成，通过转录和转译过程影响蛋白质合成，进而影响身体活动和表征。
• 基因疾病与遗传性疾病： 基因疾病和遗传性疾病是由于 DNA 序列异常导致的疾病，通常难以治愈，且可能遗传。
• 罕见病与未被满足的医疗需求： 许多罕见病由基因缺陷造成，治疗方案有限，属于未被满足的医疗需求。

## 基因编辑的核心技术

• 基因编辑的定义： 基因编辑是定向改变 DNA 或 RNA 的能力，通过插入、删除、替代特定位点的核苷酸来改变基因表达。
• 基因编辑工具的发展： 锌指（ZFN）、TALEN、CRISPR 等基因编辑工具的出现加速了科学研究和基因疾病治疗。
• 精准定位的重要性： 精准定位是基因编辑的核心，能够靶向特定目标序列，规避不受控的基因突变风险。
• 基因敲除与基因敲入： 基因敲除通过抑制错误表达或过度表达的基因来治疗疾病；基因敲入则将缺失的基因递送进入体内，技术难度较高。
• 基因编辑与基因治疗的区别： 基因编辑具有永久纠正致病基因的潜力，而基因治疗通过递送额外基因，不改变原有基因组，持久性稍差。

## CRISPR 基因编辑工具

• CRISPR 的起源： CRISPR 源于细菌的免疫机制，通过识别病毒基因序列进行切割。
• CRISPR 的结构： CRISPR 由 gRNA（crRNA 和 tracrRNA 组成）和 Cas 蛋白组成，gRNA 负责定位，Cas 蛋白负责切割 DNA 链。
• CRISPR 的优势： 易于操作、设计空间大、成本较低、gRNA 和 Cas 可以拆分递送。
• CRISPR 的劣势： gRNA 长度有限制，可能导致脱靶事件。

## 基因编辑治疗的两种路径

## 体内基因编辑

• 体内基因编辑的定义： 将基因编辑工具递送进入患者体内，在人体内进行基因编辑。
• 体内基因编辑的优势： 有望实现“一次给药，永久治愈”。
• 体内基因编辑的挑战： 对技术的精准性和可靠性要求更高，安全风险更大。
• LNP 递送系统： LNP（脂质纳米微粒）是体内基因编辑药物的主要递送系统，具有生物降解性、安全性好、规模化生产简单等特点。
• 风险与适应症选择： 安全风险是体内基因编辑面临的最大挑战，适应症的选择非常重要，未被满足的医疗需求可能是较好的选择。
• 基因敲入的技术挑战： 基因敲入比基因敲除难度更高，需要 CRISPR 系统剪切 DNA 双链，再通过病毒载体插入缺失的基因。
• AAV 病毒载体： AAV（腺相关病毒）是常用的病毒载体，用于递送基因片段，但载荷有限，且可能受到免疫系统的抵抗。
• HDR 与 NHEJ 修复机制： HDR（同源介导修复）是实现基因敲入的关键，NHEJ（非同源末端接合）可能引入突变，影响治疗效果。

## 体外基因编辑

• 体外基因编辑的定义： 在体外（例如实验室）对患者细胞进行基因编辑，再回输至患者体内。
• 体外基因编辑的优势： 可以通过质量控制保证基因编辑的质量，安全性更高。
• 体外基因编辑与细胞治疗： 体外基因编辑是利用基因编辑工具赋能细胞治疗，改善治疗细胞的免疫原性、提高安全性、增强杀伤力。
• 通用型细胞治疗的优势： 可以提前制备、环节减少、产品一致性更佳，有望实现规模化生产，成本可能降低。
• 免疫排异反应的挑战： 降低免疫排异反应是通用型细胞治疗面临的最大障碍。
• 基因编辑改造细胞的策略： 通过基因编辑干扰或阻断引起排异反应的信号通路，增强治疗细胞的有效性。
• 研发团队的重要性： 如何利用好基因编辑，使基因编辑发挥最大的效益，考验研发团队对细胞机制的理解水平。

## 全球研发进展

## NTLA-2001（体内基因编辑-基因敲除）

• 适应症： 治疗由转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）引起的疾病。
• 临床设计： 开放标签、多中心研究，针对遗传性 ATTR 引起的多发性神经疾病（ATTRv-PN）和 ATTR 引起的心肌疾病（ATTR-CM）。
• 安全性： 不良反应概率较高，但大部分不良反应较轻。
• 有效性： TTR 抑制明显且持久，药效持久，起效较快。

## NTLA-2002（体内基因编辑-基因敲除）

• 适应症： 治疗遗传性血管水肿（HAE）。
• 临床设计： 开放标签的单剂量爬坡研究，以及对推荐剂量进行确认的扩展随机研究。
• 安全性： 未出现重度不良事件。
• 有效性： 受试者血清 Kallikrein 水平明显下降，带来显著的临床症状改善，部分患者已可以不再接受传统的预防治疗。

## NTLA-3001（体内基因编辑-基因敲入）

• 适应症： 靶向 AATD 疾病。
• 临床前研究： 在非人类灵长类动物中获得较成功的编辑，且表达持久，显示出定向编辑的能力，基因编辑的效果能够被再生细胞继承。

## Exa-cel（CTX-001）（体外基因编辑）

• 适应症： Beta 地中海贫血（β-thalassemia）、镰状细胞性贫血（SCD）。
• 治疗流程： 类似于 CAR-T 治疗，包括预前筛查、血液干细胞收集、基因编辑改造、输注前的准备性化疗、治疗细胞输注、移植和出院后跟踪。
• 有效性： 降低 TDT 患者对血液输注的需求以及 SCD 患者发生血管闭塞危象的概率，提高 HbF 水平。
• 安全性： 安全性可控，与白消安清髓术和自体造血干细胞移植（HSCT）相似。
• 前景： 有望成为第一个获批上市的基因编辑疗法。

## 研发管线特点与投资建议

## 研发管线特点

• 体外基因编辑管线多于体内基因编辑，且进度较快。
• 体外基因编辑适应症选择出现重叠，可能给未来市场带来头对头竞争。
• 体外基因编辑 X 细胞治疗百花齐放。
• 多样的基因编辑技术将决定产品质量，同时基因编辑工具的不断升级将带来可观的机会。

## 投资建议

• 建议长期关注： 海外新锐基因编辑企业（Intellia Therapeutics、CRISPR Therapeutics、Verve Therapeutics），专注于基因编辑工具创新的公司（Prime Medicine、Metagenomi），以及国内相关基因编辑企业和产业链上下游。
• 关注 Exa-cel 的进展： Exa-cel 有望成为首个获批上市的基因编辑疗法，将给基因编辑领域产业释放较强的鼓励信号。

总结

本报告深入分析了基因编辑技术在医药生物领域的应用，重点介绍了基因编辑的科学原理、技术发展、治疗路径以及全球研发进展。报告指出，基因编辑技术为解决遗传疾病带来了新的希望，但同时也面临着技术挑战和伦理道德风险。体内基因编辑和体外基因编辑各有优劣，体外基因编辑在安全性方面更具优势，而体内基因编辑则有望实现永久治愈。报告详细介绍了 Intellia Therapeutics 和 CRISPR Therapeutics 等公司的研发管线，并对 Exa-cel 的前景进行了展望。最后，报告提出了投资建议，建议长期关注基因编辑领域的领先企业和产业链上下游的投资机会。